[发明专利]一种曲伏前列素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种曲伏前列素中间体的制备方法。

背景技术

曲伏前列素(Travoprost)是由美国FDA于2006年9月批准上市的用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压症的一种PG类药物。3-(3-三氟甲基苯氧基)-2-氧代丙基磷酸二甲酯是制备曲伏前列素的关键中间体。

现有技术中，US3953435公开了一种制备3-(3-三氟甲基苯氧基)-2-氧代丙基磷酸二甲酯的方法，(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯与甲基磷酸二甲酯在四氢呋喃/正丁基锂/正己烷中反应，收率67％。该方法反应条件苛刻，反应温度要求在-60～-55℃，后处理需先进行高真空分馏蒸馏，然后再用硅胶层析柱纯化，难以实现工业放大生产。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，适合工业化生产的3-(3-三氟甲基苯氧基)-2-氧代丙基磷酸二甲酯制备方法。

本发明的技术方案是：甲基磷酸二甲酯与(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯的反应中加入了二异丙基胺基锂。

本发明的合成路线如下：

我们意外地发现：用不亲核碱二异丙基胺基锂作为反应试剂，与正丁基锂比较，反应温度由-60～-55℃升高至-15～0℃，收率由67％提高至91％，后处理简单，克服了前者难以实现工业放大生产的困难，并取得了有益的效果。

我们发现：(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯与甲基磷酸二甲酯以及二异丙基胺基锂以1∶1.0～2.5∶1.5～4.0摩尔比投料，优选摩尔比为1∶1.2～2.0∶2.0～3.0。

本发明反应中使用的溶剂是四氢呋喃。

本发明所述的制备方法，工艺简单、条件温和，操作简单，易于后处理，适合工业化大生产。

本发明具体的制备方法如下：

甲基磷酸二甲酯与(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯在四氢呋喃/二异丙基胺基锂中，保持-15～0℃反应2～5小时，薄板层析检测无原料斑点，滴加冰醋酸，升至室温，浓缩除去四氢呋喃，加水溶解，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后再减压蒸馏得目标产物。

具体实施方式

下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。

实施例1

将甲基磷酸二甲酯12.5克(0.1摩尔)、四氢呋喃200毫升和(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩尔)加入三口瓶中，降温至-10℃滴加二异丙基胺基锂16.1克(0.15摩尔)，保持-15～-5℃反应5小时，薄板层析检测无原料斑点(展开剂乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)，滴加冰醋酸6克，升至室温，浓缩除去四氢呋喃，加水溶解，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，浓缩后再减压蒸馏(压力为10Kp)得目标产物26.3克，为无色至淡黄色油状物，收率80％，纯度98.06％(高效液相)。

实施例2

将甲基磷酸二甲酯17.4克(0.14摩尔)、四氢呋喃250毫升和(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩尔)加入三口瓶中，降温至-10℃滴加二异丙基胺基锂22.5克(0.21摩尔)，保持-10～0℃反应2.5小时，同实施例1一样跟踪及后处理得产物26.7克，收率81％，纯度98.25％(高效液相)。

实施例3

将甲基磷酸二甲酯31克(0.25摩尔)、四氢呋喃300毫升和(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩尔)加入三口瓶中，降温至-10℃滴加二异丙基胺基锂43克(0.40摩尔)，保持-10～-5℃反应4小时，同实施例1一样跟踪及后处理得产物28.3克，收率86％，纯度98.41％(高效液相)。

实施例4

将甲基磷酸二甲酯20克(0.16摩尔)和四氢呋喃80毫升加入三口瓶中，降温至-10℃，先滴加二异丙基胺基锂27克(0.25摩尔)，再滴加(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩尔)和无水四氢呋喃100毫升的混合液，保持-10～-5℃反应3小时，同实施例1一样跟踪及后处理得产物29.5克，收率90％，纯度98.02％(高效液相)。

实施例5

将甲基磷酸二甲酯14.9克(0.12摩尔)和四氢呋喃100毫升加入三口瓶中，降温至-10℃，先滴加二异丙基胺基锂21.4克(0.20摩尔)，再滴加(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩尔)和无水四氢呋喃150毫升的混合液，保持-10～-5℃反应3.5小时，同实施例1一样跟踪及后处理得产物27.6克，收率84％，纯度98.33％(高效液相)。

实施例6