[发明专利]头孢呋辛酸的制备方法

权利要求书

1.一种头孢呋辛酸的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将甲氧亚胺基呋喃乙酸盐制备成酰氯；

(2)7-ACA在溶剂中预溶；

(3)将步骤(1)预制备好的酰氯和步骤(2)预溶解在溶剂中的7-ACA进行N-酰化反应生成MDCC，然后MDCC水解去掉乙酰基，制得DCCF；

(4)DCCF和氯磺酰异氰酸酯(CSI)反应制得氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸；

其特征在于在所述步骤(2)中加入助剂，所述的助剂为络合剂EDTA和还原剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的还原剂选自硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐；更优选所述的还原剂为偏重亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠；优选还原剂在水溶液中浓度为0.01～1g/L，更优选0.05～1g/L。

3.根据权利要求1-2所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中7-ACA预溶解所用溶剂可选择水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选水、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或一种以上的混合溶剂。

4.根据权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中可加入碱液调节pH促进7-ACA的溶解，碱液可选用氢氧化钠、碳酸钠，氨水中的一种或一种以上的混合碱液；优选碱液调节溶液体系pH为6～12，优选7～10，更优选8～9。

5.根据权利要求1-4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，氯磺酰化头孢呋辛在低温下水解得到头孢呋辛酸，水解得到的头孢呋辛酸在低温下结晶析出头孢呋辛酸，并在水解和结晶的过程中加入助剂进行消色，所述助剂选自活性炭、络合剂EDTA、还原剂中的一种或两种以上；优选所述的还原剂为硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、偏重亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐等中的一种或几种，更优选为偏重亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。

6.根据权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，DCCF和CSI反应得到的氯磺酰化头孢呋辛在低温下水解得到头孢呋辛酸，水解温度为-10～40℃，优选0～30℃，最优选10～20℃；水解时间为2～10h，优选3～7h，最优选5～6h。

7.根据权利要求1-6所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中，水解得到的头孢呋辛酸在冷冻水中结晶，结晶温度为-20～10℃，优选-10～5℃，最优选-5～0℃；优选头孢呋辛酸结晶时加入水的量为头孢呋辛酸产品重量10～15倍；优选头孢呋辛酸结晶时保持结晶水溶液pH小于3。

8.根据权利要求1-7所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，甲氧亚胺基呋喃乙酸盐和五氯化磷在反应溶剂中制备酰氯；优选所述的甲氧亚胺基呋喃乙酸盐选自甲氧亚胺基呋喃乙酸的钠盐、铵盐或钾盐；优选所述的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、三氯丙烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选为二氯甲烷或二氯乙烷。

9.根据权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中进行N-酰化反应的温度为-15～15℃，优选-10～5℃；保持反应溶液的pH为5～8，优选6～7.5，更优选6.5～7。

10.根据权利要求1-9所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，采用固定化青霉素酰化酶进行水解去掉MDCC上的乙酰基；优选水解温度为0～50℃，更优选20～30℃；优选保持反应溶液pH为5～8，更优选6～7.5。