[发明专利]头孢呋辛酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物抗生素领域，具体涉及头孢呋辛酸(Cefuroxime)新的合成方法。

背景技术

头孢呋辛酸属第二代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用，对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，且对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，从而保障了优良的抗菌活性，在临床应用中极少发生不良反应，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。

头孢呋辛酸化学名为：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。结构如式(I)所示：

现在生产头孢呋辛酸主要以7-氨基头孢烷酸(7-aminocaphalosporin acid，7-ACA)为起始原料，有两类合成方法，合成路线见下图。

第一类方法是将7-ACA选择性水解7-ACA的3位酯基制得关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸(3-deaacetyl-7-amino-caphalosporin acid，7-DACA)，然后经两条途径的到头孢呋辛酸。第一条途径是先将7-DACA的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基得到AMACA后，再在7位氨基引入[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酸得到头孢辛酸，这条途径缺点是用异氰酸酯改造7-DACA的3位羟甲基同时与7-DACA的7位氨基反应，导致7-DACA的部分7位氨基无法再与[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酰氯反应，产品中杂质较多，不易达到药用要求，现在一般不采用这条路径。第二条途径是将7-DACA的7位氨基引入侧链[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酸得到3-去氨基甲酰基头孢呋辛酸(3-decarbamoylcefuroxime)简称DCCF，再将DCCF的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基制得头孢呋辛酸。这条途径是目前较为成熟的头孢呋辛酸制备方法，但由于7-ACA水解制备7-DACA时间较长，7-ACA，7-DACA长时间在水溶液中其分子结构中四元环内酰胺键容易水解而导致四元环开环，同时7-DACA沉淀结晶需要调节至到酸性时，7-DACA的羧基与3位的羟甲基发生酯化反应形成内酯，这种内酯与7-DACA性质非常接近，后处理无法分开从而导致成品纯度低。

第二类方法是先用[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲基亚氨基]乙酰氯与7-ACA的7位氨基反应得到MDCC，再选择性水解MDCC中7-ACA的3位酯基，制得DCCF，再改造DCCF的3位羟基为氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸。该类方法典型的合成步骤是第一步先合成MDCC。MDCC的合成以7-ACA和甲氧亚胺基呋喃乙酸铵(SMIA)为原料，先在二氯甲烷、二氯乙烷等体系中将SMIA做成酰氯，然后和溶解后的7-ACA进行N-酰化反应，再在强碱性环境将3位的乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出DCCF；第二步DCCF和强氨甲酰化试剂氯磺酰异氰酸酯(CSI)在四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯等溶剂中进行亲核加成得到氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢肤辛酸，然后在二氯甲烷、异丙醇等体系中将产品结晶。该方法避免了第一类方法的弊端，但其两步得率还有待提高，特别是第二步结晶过程中耗费大量的有机溶剂，同时有机相结晶会包覆杂质，从而导致产品纯度下降，同时头孢呋辛酸的制备及产品还存在变色的问题需要解决。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)制备高纯度、高收率头孢呋辛酸的方法，该方法简单易行、成本更低，更适宜于大规模工业化生产。

本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明提供一种头孢呋辛酸的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将甲氧亚胺基呋喃乙酸盐制备成酰氯；

(2)7-ACA在溶剂中预溶；

(3)将步骤(1)预制备好的酰氯和步骤(2)预溶解在溶剂中的7-ACA进行N-酰化反应生成MDCC，然后MDCC水解去掉乙酰基，制得DCCF；

(4)DCCF和氯磺酰异氰酸酯(CSI)反应制得氯磺酰化头孢呋辛，水解后得到头孢呋辛酸；

其特征在于在所述步骤(2)中加入助剂，所述的助剂为络合剂EDTA和还原剂。