[发明专利]盐酸头孢吡肟的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。

背景技术

盐酸头孢吡肟，商品名为马斯平，由布迈-施贵公司开发研制，于1993年在瑞士上市；1998年，上海施贵宝公司将其引进并在我国销售。盐酸头孢吡肟的化学名为：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯鎓盐，72-(Z)-(O-甲基肟)二盐酸盐一水合物；结构式为：

盐酸头孢吡肟是第四代注射用头孢菌素，其是在第三代头孢菌素分子结构基础上，于7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核c-3位引入c-3′季氨取代基的化合物。与第三代头孢菌素比较盐酸头孢吡肟具有以下特点：(1)更广的抗菌谱即对革兰氏阳性菌有更强的活性；(2)对细菌产生的β-内酰胺酶有更高的稳定性和更低的诱导性，尤其是对能分解三代头孢菌素并产生高致死率的AmpC酶及部分产超广谱β-内酰胺酶有确切的作用；(3)能更快地穿透革兰氏阴性杆菌的外膜且与多种青霉素结合蛋白有更高的亲和力。

鉴于盐酸头孢吡肟广泛的抗菌谱和杀菌力，研究其安全稳定的制剂以及相应的制备方法具有重要的意义。但是，采用现有技术合成得到的盐酸头孢吡肟普遍存在晶型不均一、流动性差且有关物质含量高的缺陷，同时现有盐酸头孢吡肟的合成方法中反应条件苛刻、原料不易得，工艺复杂、收率低、产物纯度低，且反应中所用溶剂毒性大，不能回收利用，对环境有污染，成本高。

中国专利申请CN200810022542.3中公开了一种抗菌素盐酸头孢吡肟的合成方法，该方法用到了强酸和强碱，易腐蚀设备，从而缩短生产设备的使用寿命，还会使产品中混有不溶性微粒，导致盐酸头孢吡肟制剂的澄清度和重金属等指标不符合中国药典规定。

中国专利申请CN200910017763.6中公开了一种新合成方法的盐酸头孢吡肟化合物，先将氨噻肟酸和甲酸反应，生成2-(2-甲酰胺基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨乙酸，再加入7-MPYCA和三乙胺，以N，N-二异丙基乙胺和N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酰氯为催化剂，搅拌反应，制得盐酸头孢吡肟。该方法中用对甲苯磺酰氯做为催化剂，影响最终产品收率和质量，另外反应过程中产生的副产物异构体未除去，导致最终产品的有关物质和头孢聚合物含量高。

因此，有必要研究一种工艺简单且产品晶型均一、流动性好的盐酸头孢吡肟的新合成方法。

发明内容

本发明提供了一种工序简单、质量可控且适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，从根本上避免了现有制备方法反应条件温度苛刻，制备工艺复杂，制备的盐酸头孢吡肟晶型不均一，流动性差的现象，大大提高了产品的合格率。

一种盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：

(1)将草酰氯滴加入有机溶剂中，分次加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐，经置换反应得到中间体I：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐；

(2)在氮气保护下，将硅烷化7-氨基头孢烷酸与硅烷化N-甲基吡咯烷混合，搅拌，加入三甲基碘硅烷，升温至30℃～40℃，反应38～42小时，得到稠状浆液，降温到3℃～10℃，加入异丙醇，继续将温度降低1℃～2℃搅拌12分钟～18分钟，加入碘化氢水溶液，搅拌，析晶，降温到0～5℃保温1～3小时，过滤所得固体经真空干燥，得到中间体II：氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐；

(3)将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，得反应液，再加入中间体I和三乙胺反应制得盐酸头孢吡肟。

为了达到更好地效果，优选：

步骤(1)中，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷中的一种或两种。

将草酰氯滴加入有机溶剂中的过程控制温度为5℃～6℃，可以防止草酰氯分解，保证草酰氯能够与2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐充分反应。

所述的置换反应条件为：搅拌10分钟～20分钟，降温至-20℃～-30℃反应2小时～4小时；进一步优选为搅拌10分钟，降温至-25℃反应2.5小时。这样置换反应可以在一个温和的环境中进行，反应更加完全且反应的副产物较少，得到纯度更高的最终目标产物。