[发明专利]一种LID-PEG-PLGA缓释纳米微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及载有利多卡因的缓释微球及其制备方法。

背景技术

利多卡因(Lidocaine，LID)，也叫赛罗卡因，化学名称为：N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺。利多卡因对中枢神经系统具有明显的抑制作用，是临床常用的局麻药；2006年后，人们又发现其潜在的临床新用途，即可作为严重创伤的早期救治药物。然而，由于利多卡因可扩张外周血管，药物经血管吸收加速，会使其作用周期缩短；同时，又由于利多卡因的生物半衰期较短(仅为1.5～2小时)，于是，在临床上使用时就需小剂量频繁给药以维持其药效，这就给患者带来较大的痛苦和不便。因此，研究延长利多卡因一次性给药的作用时间，减少给药次数，增加生物利用度的药物剂型具有重要意义。

采用缓释微球是一个重要的研究方向，缓释微球是一种以适宜高分子材料为载体，以包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。其优势在于形成微球时，球心被包裹而与外界环境隔离，球心物质的性质能被保留下来，在适当条件下，壁材被破坏时又能将球心物质释放出来，这就给使用带来了很多便利。近年来，国内外学者对制备微球的基质载体进行了一系列研究，其中，以乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]的研究倍受重视。因为乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的生物相容性和安全性，同时因其含有亲水基团，所以在体内可生物降解为二氧化碳和水，且无明显的崩解现象而被广泛用作缓释微球的载体材料。例如，赵先英等人用普通复乳溶剂蒸发法制备了以单一PLGA为基质材料的利多卡因PLGA缓释纳米微球就是其中之一。由该方法制备的微球形态规则，表面平滑，微球粒径均匀(赵先英，刘毅敏，肖湘，贺建.LID-PLGA缓释纳米微球的含量测定及其释放度分析方法的研究[J].西南国防医药，2009，19(2)：167-169)。然而，由于其载药量还只有(12.48±0.26)％，其包封率也仅有(54.30±0.89)％，所以，在延长LID一次性给药的作用时间，减少给药次数，增加生物利用度方面，还存在一定不足。

发明内容

本发明的第一目的是，提供一种能够进一步地延长利多卡因一次性给药的作用时间，减少给药次数，增加生物利用度的LID-PEG-PLGA缓释纳米微球。

本发明的第二目的是，提供一种制备实现第一目的之LID-PEG-PLGA缓释纳米微球的制备方法。

实现所述第一发明目的之方案，是这样一种LID-PEG-PLGA缓释纳米微球，与现有技术相同的方面是，它是包含药物利多卡因和可降解载体的缓释纳米微球，该可降解载体中包含有乳酸-羟基乙酸共聚物。其改进之处是，在本发明的可降解载体中还有聚乙二醇(PEG)，该聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为1∶20～1∶10；利多卡因在该缓释纳米微球中的质量百分数为30～35％；其中，聚乙二醇为PEG-2000。

实现所述第二发明目的之方案，是这样一种制备LID-PEG-PLGA缓释纳米微球的方法，该方法中所指LID-PEG-PLGA缓释纳米微球，是实现第一发明目的之缓释纳米微球，其步骤如下：

(1)以上述产品方案所述质量百分比的聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物为溶质，以二氯甲烷(DCM)、或者二氯甲烷(DCM)和丙酮(AC)的混合液为溶剂，制成浓度为10～100mg/mL的基质溶液；

(2)以上述产品方案所述的在该缓释纳米微球中质量百分数的利多卡因作为溶质，分散于上述基质溶液中，以配制成油相溶液，其浓度为1～10mg/mL；

(3)把步骤(2)所得油相溶液加到质量浓度为2～6％的聚乙烯醇(PVA)的水相溶液中，将该混合液在冰水浴条件下进行超声乳化30～60秒，以形成W/O型初乳；其中，油相溶液和水相溶液的容积比为1∶10～1∶5；

(4)把W/O型初乳加入到质量浓度为1～3％的聚乙烯醇的水相溶液中，继续在步骤(3)相同条件下超声乳化60～120秒，以得到W/O/W(水包油包水)型复乳；其中，W/O型初乳与该步骤水相溶液的容积比为5∶1～2∶1；

(5)常温减压挥发步骤(4)所得复乳中的有机相，使有机溶剂充分挥发；

(6)离心收集已固化的载有利多卡因的纳米微球，并置于混合器中，加蒸馏水入混合器内振荡，以打散已固化的载有利多卡因的纳米微球、并将它们混合；其中，离心机的转速为12000～15000rpm；

(7)将步骤(6)所得混合溶液再次离心，收集已经打散、混合的载有利多卡因的纳米微球；