[发明专利]一种马来酸桂哌齐特的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体地说涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法。

背景技术

心脑血管疾病已成为威胁人类健康的主要疾病，严重影响着人类的生存质量，并已明显呈现年轻化、低龄化的趋势，因此急需开发出有效、安全的药物。

马来酸桂哌齐特为新一代的哌嗪类药物，马来酸桂哌齐特化学名称为：化学名：(E)-1-{4-[(3’，4’，5’，-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐。分子式为C26H35N3O9，英文名为CinepazideMaleate

结构式：

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制CAMP磷酸二酯酶，使CAMP数量增加；能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环；通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。临床上用于治疗：1.脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞，脑出血后遗症和脑外伤后遗症。2.心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗。3.外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病、血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺氏病。4.眼科、耳鼻喉科疾病：眼底血管硬化、阻塞、缺血所致的眼病，缺血所致的耳蜗前庭功能失常，突发性耳聋、耳鸣等。5.糖尿病所致的周围血管病变及微循环障碍。

通过对马来酸桂哌齐特制备文献的检索，发现其大致有三条制备路线，具体如下：

(1)、采用N-烷基化反应原理，以N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)哌嗪为主要中间体，用氯乙酰基吡咯啶进行N-烷基化反应制得桂哌齐特游离碱，然后再与马来酸成盐得到产物。不过，N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)哌嗪来源于3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和N-甲酰基哌嗪的酰化产物--N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)-N’-甲酰基哌嗪，由之碱性水解得到。反应式如下：

(2)、采用Wittig反应原理，以哌嗪和乙酰基吡咯啶结合的1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪为起始原料，同氯乙酰氯成酰胺后，再与三苯基膦反应制得膦叶立德，后者与3，4，5-三甲氧基苯甲醛发生Wittig反应得桂哌齐特游离碱，然后再与马来酸成盐得到产物，反应式如下：

(3)、选择N-酰化反应原理，将1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪在碱性介质下用3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯酰胺化，反应得到桂哌齐特游离碱，然后再与马来酸成盐制得。反应式如下：

比较上述三条制备路线，路线一以3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和N-甲酰基哌嗪为起始原料先制备出N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)-N’-甲酰基哌嗪，然后碱性水解得到N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)哌嗪，将之用氯乙酰基吡咯啶进行N-烷基化反应制得桂哌齐特游离碱，最后再与马来酸成盐得到产物。该制备方法一则反应步骤较长，二则N-甲酰基哌嗪本身不稳定，该产品市场供应不足。采用该方法制备成本较高。路线二制备步骤也较长，并且所用原料三苯基膦和溶剂乙腈均有毒，价格较贵，导致生产成本的增加。路线三则是比较常用的制备路线，采用在碱性介质中，1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯发生反应制备游离碱，但反应溶剂与缚酸剂有所不同。US3634411文献中以苯作为反应溶剂，由于苯为应避免使用的第一类溶剂，其毒性较强，在制药中已经被限制使用。CN1631877(200410009826.0)文献中反应溶剂为二类溶剂二氯甲烷。CN1876646(20061010345.1)文献中溶剂为一类溶剂氯仿。CN200910118902.4报道了以1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪盐酸盐或1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化物(酰基卤化物、酰基混合磷酸酐和酰基混合磺酸酐)为原材料，制得桂哌齐特游离碱。反应时应加碱(碳酸钠、碳酸钾、吡啶或三乙胺)。CN200910057066.3报道了以1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪盐酸盐和3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯为原材料，以二氯甲烷为溶剂进行反应，制得桂哌齐特游离碱。再将游离碱溶于热乙醇，加马来酸成盐。CN200910010912.6报道了以1-〔(1-吡咯烷羰基)甲基〕哌嗪和3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯为原材料，加入三乙胺作酸吸收剂，以丙酮为溶剂进行室温反应，制得桂哌齐特游离碱。