[发明专利]番荔枝内酯化合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种内酯化合物，具体地是涉及到一种简化的番荔枝内酯化合物及其合成方法和应用。

背景技术

当前，癌症已经成为人类健康的最大威胁之一。据世界卫生组织(WHO)的统计数字，近几年来，全球每年死于癌症的患者高达700万人之上，这一数字已与死于急性心脑血管疾病的人数非常接近。癌症即将取代心脑血管疾病成为人类健康的第一杀手。目前治疗癌症的方法：如手术切除、放射疗法、化学疗法以及基因治疗法，都存在一定的缺陷，如毒副作用大或治疗不彻底。随着现代有机分离鉴定和化学合成技术的发展，众多的科研工作者都致力于从天然产物中分离、鉴定具有优异抗肿瘤活性和选择性的天然化合物，并试图通过有机合成的手段来获取这种天然含量较低的化合物，然后再以天然化合物为先导化合物进行结构优化来获得活性更强选择性更好的化合物。

番荔枝内酯(Annonaceous acetogenin)是从番荔枝科植物中分离出来的一类新型天然化合物。由于它们具有较强的抗肿瘤活性，吸引了国内外众多的科研工作者投入其中。(Mclaughlin，Paw Paw and cancer：Annonaceous Acetogenins from Discovery toCommercial Products.J.Nat.Prod.2008，71，1311-1321)。姚祝军、蒋晟等人曾报道了一类手性番荔枝内酯类化合物(CN03141633.0)，具有如下分子式：

其中X＝C_6-20的烷基，n＝1-3，m＝0-5，k＝1-10，j＝0-10，该类化合物由手性的环氧内酯片段和炔化合物经偶联、还原以及无机酸的脱保护得到。该类化合物对癌细胞具有较好的生物活性，如对肝癌Bel7402的IC₅₀达到0.42ug/ml。随后姚祝军等人又报道了一类具有酰胺键链接的番荔枝内酯类化合物(CN200710043519.8)，具有如下结构式：

其中Y＝C_6-20的烷基。n＝0-3，7-19，R₁，R₂，R₃，R₄，为H或C₁-C₁₀的烷基，R₁，R₂，R₃，R₄是相同或不同的基团；此类化合物具有更高的抗癌活性和选择性，对癌细胞的抑制活性是正常细胞的100倍。但是，在这些化合物中，左侧边链都是柔性较强的烷基链，没有得到刚性结构的左侧边链修饰物及对称的双内酯五元环状结构的化合物，这会限制后期成药的研究。在此，我们通过新的合成方法及途径，在番荔枝内酯的柔性分子结构中引入刚性较强的环状结构，以进一步提高化合物的抗癌活性及其对癌细胞和正常细胞的选择性，为最终开发出一类全新的抗癌药物做准备。

发明内容：

本发明要解决的问题是提供一种具有刚性结构的简化番荔枝内酯类似物，该类似物具有光学活性和较高的合成效率。

本发明还要解决的问题是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明还要解决的问题是提供上述化合物的用途。

本发明的简化番荔枝内酯类似物是具有如下结构式的光学活性或消旋化合物

换言之，该化合物是：

尤其是指

尤其是指

尤其是指

其中R₁为C₂-C₁₀的烷烃、五-七元环烷烃或五元的α、β不饱和内酯环、或取代的苯环或萘环，R₂为H或OH，x＝0-5，y＝1-6，n＝3-5，m＝7-19；且当x＝0时，y＝1，n＝3，此时R₁为C₂-C₁₀的烷烃，五一七元环烷烃或取代的苯环及萘环化合物，R₂为H或OH；或且当x＝1-5时，y＝6，此时R₁为五元的α、β不饱和内酯环，R₂为羟基。