[发明专利]一种稳定的埃索美拉唑肠溶小丸的制备方法无效

专利信息
申请号: 201010291478.6 申请日: 2010-09-26
公开(公告)号: CN102406628A 公开(公告)日: 2012-04-11
发明(设计)人: 何平;钱晓明 申请(专利权)人: 上海复星普适医药科技有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司
主分类号: A61K9/28 分类号: A61K9/28;A61K9/32;A61K9/36;A61K31/4439;A61P1/04
代理公司: 上海三和万国知识产权代理事务所 31230 代理人: 章鸣玉
地址: 201203 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 稳定 埃索美拉唑肠溶小丸 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于药剂学领域,具体涉及肠溶小丸的制备,更具体涉及埃索美拉唑肠溶小丸的制备。

背景技术

埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S型异构体,通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌,为胃壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。用于治疗胃食管反流性疾病,糜烂性反流性食管炎,治愈后的食管炎患者防止复发的长期维持治疗,胃食管反流性疾病的症状控制,以及适用于适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌,并且用于愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡,防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

埃索美拉唑镁为一弱碱,在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,从而抑制该部位的质子泵,对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。埃索美拉唑镁对酸不稳定,因此口服埃索美拉唑镁片剂一般采用肠溶衣颗粒。但是由于现有技术中所采用的常规肠溶性包衣材料,如:聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等均呈酸性,因此在制备的埃索美拉唑镁包衣肠溶颗粒中,活性成分埃索美拉唑镁和肠溶包衣材料之间会存在反应。现有技术中,一般对该问题的常规处理工艺是在肠溶包衣和活性成分埃索美拉唑镁之间加隔离层,以阻止肠溶包衣和活性成分埃索美拉唑镁之间的接触,从而维持该产品的长期稳定。然而这种方式还存在如下缺陷:首先,制备工艺复杂,其次,隔离层材料大部分为水不溶性材料,防水性能好,但是有可能对于肠溶类药物的崩解和药物溶出等方面有不良的影响。

已上市的埃索美拉唑镁片剂,是将肠溶小丸和填充剂混合后压制而成。肠溶小丸使用了羟丙基纤维素等水溶性材料来作隔离层,工艺过程需经历三个阶段:首先,将药物载到空白丸芯上;然后,在载药小丸上包覆隔离层;最后,在包完隔离层的小丸外面包肠溶层。

本发明者通过对埃索美拉唑镁和一些肠溶材料的相容性实验的研究,发现在无游离水或者较少游离水的条件下,埃索美拉唑镁的稳定性不受肠溶材料的影响,并发现只要有效地控制药物层中的游离水分含量在2.5wt%以下,就可以直接包覆肠溶层,从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷,提供一种稳定的埃索美拉唑肠溶小丸的制备方法。

本发明采用如下技术方案解决上述技术问题:

本发明的埃索美拉唑镁肠溶小丸的制备方法,包括以下步骤:(1)制备含药丸芯并控制含药丸芯的游离水分在2.5wt%以下;(2)在控制含药丸芯的游离水分为2.5wt%以下的条件下进行肠溶包衣。

本发明方法中选用的粘合剂可以是羟丙甲纤维素,选用的抗酸剂可以是碳酸钙和氧化镁中的一种。

本发明方法中含药丸芯的制备步骤包括:将处方量的埃索美拉唑镁与粘合剂、抗酸剂和滑石粉混合形成均匀的分散液后,包被到空白糖芯的表面制得含药丸芯,通过干燥将含药丸芯的游离水分含量控制在低于2.5wt%。更优选地,将含药丸芯的游离水分含量控制在低于2.0wt%。

所述处方量的埃索美拉唑镁与粘合剂、抗酸剂和滑石粉混合形成的均匀分散液采用流化床工艺包被到空白糖芯表面。

本发明方法中肠溶包衣的制备步骤包括:将肠溶包衣材料配制成均匀的肠溶包衣液,将肠溶包衣液直接包覆到所制得的含药丸芯的表面,在包衣过程中控制埃索美拉唑肠溶小丸的游离水分含量低于2.5wt%。更优选地,将含药丸芯的游离水分含量控制在低于2.0wt%。

本发明方法中选用的肠溶包衣材料可以是聚丙烯酸树脂和/或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。

肠溶包衣液直接包覆到所制得的含药丸芯的表面的方法可以采用流化床工艺。

本发明的一个优选实施方案是按如下步骤制备含药丸芯:将埃索美拉唑镁加入粘合剂如羟丙甲纤维素的水溶液中搅拌均匀形成分散液A;将抗酸剂如碳酸钙和滑石粉均匀分散在水中形成分散液B;将分散液A和分散液B均匀混合后用流化床包到空白糖芯表面形成含药丸芯。经干燥使含药丸芯的游离水分含量低于2.5wt%,更优选地为低于2.0wt%。

进一步优选的,所述干燥工艺的参数为:控制温度在25-40℃,通风量为0.7-1.4m3/min/kg、喷液速度为5-15g/min/kg。在这些参数条件下,控制丸芯的游离水分低于2.5wt%,更优选地为低于2.0wt%。

所述干燥工艺也可采用本领域技术人员通常使用的方法,例如在热风循环干燥箱中,40℃干燥,直到丸芯的游离水分低于2.5wt%,更优选地为低于2.0wt%。

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