[发明专利]具有温度响应性能的海藻酸钙复合微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于材料技术领域，涉及一种具有温度响应性能的微球的制备方法，具体地说是涉及一种具有温度响应性能的海藻酸钙复合微球的制备方法。

背景技术

研究新型高效的药物控释材料及控释体系，一直是人类探索改善药物释放模式、降低毒副作用、增强吸收和治疗效果的主要途径，吸引了来自化学、材料学以及药学领域研究人员的极大兴趣。

海藻酸是从海藻中提取的天然多糖聚合物，是一种由(1→4)α-L-古罗糖醛酸和(1→4)β-D-甘露糖醛酸依靠1，4-糖苷键连接组成的共聚高分子，无毒、具有良好的生物相容性和可降解性，价格低廉，在生物医学领域具有良好的应用前景，尤其是作为药物输送体系(DDS)受到一定关注。国内外研究人员先后采用W/O乳化-离子交联法、微流体技术、滴制法等制备了海藻酸钙微球药物输送体系。为了增强海藻酸药物载体的功能，研究人员还将海藻酸与其它具有生物活性的天然高分子(如大豆分离蛋白、壳聚糖)复合。

但目前，海藻酸DDS存在明显的不足：大多数海藻酸DDS只是对药物具有一定的缓释作用，缺乏响应生理事件(尤其是温度变化)的控制释放能力。

具有低临界相变温度(LCST)的温度敏感性高聚物是一类具有特殊热性能的高聚物。当环境温度低于LCST时，其在溶液中的溶解性会随着温度升高缓慢降低。但一旦温度升高到LCST附近很小范围里，其溶解性会突然降低，出现热沉降，而且这种变化是可逆的。这类高聚物中最具代表性的是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAm)和聚乙烯己内酰胺(PVCL)。因为这两种聚合物的LCST都处于生理温度范围内(30～40℃)，使它们的系列高聚物在生物和医药材料中有极其广泛的应用前景。与PNIPAm相比，PVCL具有较好的生物相容性和较低的毒性，但关于其研究与应用却较少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有温度响应性能的海藻酸钙复合微球的制备方法，采用该方法获得的产品，不仅具有良好的生物相容性、生物可降解性，而且具有良好的温度响应性。

其技术解决方案是：

一种具有温度响应性能的海藻酸钙复合微球的制备方法，包括如下步骤：

(1)将N-乙烯己内酰胺或含有N-乙烯己内酰胺的混合物，与海藻酸钠充分溶于水中，配成质量分数为2％的水溶液，其中N-乙烯己内酰胺或含有N-乙烯己内酰胺的混合物的质量分数为25～75％(优选为40～60％)，海藻酸钠的质量分数为25～75％(优选为40～60％)，加入引发剂，并进行充分混合、溶解，除氧，然后在45～75℃(优选为50～60℃)恒温搅拌反应3～6小时(优选为4～5小时)；

(2)将步骤(1)获得的的反应液冷却至室温，缓慢加入溶有乳化剂1的油相中，油相与反应液的体积比为2∶3，乳化15分钟；然后加入乳化剂2的水溶液，乳化10分钟；最后在高速搅拌下按每100mL乳液加25mL滴加交联剂即含钙离子水溶液，搅拌、固化15分钟；

(3)将步骤(2)获得的乳液用无水乙醇沉淀、离心分离，再分别用无水乙醇、蒸馏水洗涤，冷冻干燥即得成品。

上述步骤(1)中，所述的含有N-乙烯己内酰胺的混合物为N-乙烯己内酰胺与甲基丙烯酸的混合物或N-乙烯己内酰胺与丙烯酸的混合物，其中N-乙烯己内酰胺与甲基丙烯酸的混合物，N-乙烯己内酰胺与甲基丙烯酸的质量配比为90～99∶10～1，优选为94～97∶6～3；N-乙烯己内酰胺与丙烯酸的混合物，N-乙烯己内酰胺与丙烯酸的质量配比为90～99∶10～1，优选为94～97∶6～3。

上述步骤(1)中，所述的引发剂为偶氮二异丁腈，用量为N-乙烯己内酰胺或含有N-乙烯己内酰胺的混合物摩尔数的1％～5％，优选为2％；上述步骤(2)中，所述的油相为正己烷，所述的乳化剂1为Span-85，用量为0.01～0.06g/mL(优选为0.03～0.05g/mL)油相，所述的乳化剂2为Tween-85，使用的质量数与乳化剂1使用的质量数相同，使用时将乳化剂2稀释成质量分数为50％的水溶液，所述的交联剂是质量分数为8％的CaCl₂水溶液。

上述步骤(1)中，所述的搅拌速度为200r/min，所述的反应温度为60℃，所述的反应时间为5小时；上述步骤(2)中，所述的搅拌速度为1000～1400r/min，优选为1200～1350r/min。

本发明具有以下有益技术效果：