[发明专利]盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及一种化合物盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法。

背景技术

盐酸马尼地平(英文名：Manidipine Hydrochloride Tablets，化学名：2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]乙基甲基(±)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯二盐酸盐)，分子式：C35H38N406·2HCl，分子量：683.63，具有下述化学结构：

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10％，欧美一些发达国家为20％。根据国家卫生部2004年10月12日公布的最新统计结果表明，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数1.6亿多。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。农村患病率上升迅速，城乡差距已不明显。大城市、中小城市、一至四类农村高血压患病率依次为20.4％、18.8％、21.0％、19.0％、20.2％和12.6％。另外在我国数量庞大的高血压患者群中，高血压知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，控制率仅为6.1％；与1991年的26.6％、12.2％和2.9％相比有所提高，但仍处于较差水平。高血压是引起脑卒中、冠心病和肾功能衰竭的重要危险因素，在临床试验中，抗高血压治疗平均可以降低35-40％的脑卒中发生，20-25％的心肌梗死，和超过50％的心力衰竭。由此可见，研究抗高血压新药是我们的一项重要任务，且市场潜力非常巨大。

钙通道拮抗剂属于强效降压药物，通过选择性阻断电压依赖性钙通道，松弛血管平滑肌，降低血压。经过多年的临床探索和革新，该类药物已经具备了血管选择性高、性质稳定、疗效确切、半衰期长、作用持久、价格低廉等临床优势。《2000市场动力：抗高血压药物》预测：到2007年，全球抗高血压药物市场价值将超过520亿美元，而钙通道拮抗剂将位于领先的10位产品行列。

马尼地平为新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能阻滞血管平滑肌上L通道，抑制钙离子内流，舒张血管平滑肌而产生降压作用，具有无负性肌力作用、不加快心率、额外的排钠利尿作用、保护肾功能、增加胰岛素敏感性等优点。降压作用显著，每日一次服药有很好的降压谷/峰比值，用于治疗各期高血压，尤其伴有肾脏疾病的患者，对低肾素和低血钙水平的患者降压效果更明显，并可改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者，单用或与α、β阻滞剂联合使用，可获得满意的效果。对于高血压合并II型糖尿病患者或者糖耐量降低的患者也有良好的降压作用。

盐酸马尼地平为一种难溶性药物，生物利用度低，不能由原料药直接制成合格的口服制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸马尼地平的固体分散体。固体分散技术将难溶性药物分散在亲水性大分子载体中，可使药物的粒径降低至分子水平，且这种方法有利于做成固体制剂，制备方法简便，辅料价廉易得，有利于工业大生产和降低生产成本与临床治疗费用。

本发明采用盐酸马尼地平为活性成分，加入载体材料，包括聚维酮类，聚乙二醇类，泊洛沙姆类，聚氧乙烯硬脂酸酯类，羟丙甲纤维素，甘露醇和微晶纤维素，分别采用溶剂-熔融法、溶剂法、溶剂-吸附法、冷冻干燥法制备盐酸马尼地平固体分散体。

本发明的盐酸马尼地平固体分散体分别按下述方法制备：

溶剂-熔融法

取载体材料，于50～80℃水浴加热，待完全熔融，加入用少量有机溶剂溶解的盐酸马尼地平药物，搅拌均匀，置冰水浴上，剧烈搅拌，待完全固化为止。固化物质冰箱冷冻层放置2～5小时，取出置真空干燥箱中3℃放置12～24小时，待脆化取出粉碎后过80目，置干燥器避光保存。

溶剂法

取盐酸马尼地平与载体材料于烧杯中，投料比为1∶1～1∶10，加入少量有机溶剂溶解，搅拌，直至盐酸马尼地平和载体材料均溶解于有机溶剂而形成澄明溶液，60～80℃水浴加热，蒸发有机溶剂至粘稠状时，迅速置于-2℃冰箱中固化18～24小时，取出，粉碎成20目的小粒，在5℃真空干燥箱中放置12～24h以彻底除去溶剂，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。

溶剂-吸附法

取盐酸马尼地平于烧杯中，加入少量有机溶剂溶解，再称取一定量的有机溶剂，加到盐酸马尼地平的有机溶剂中，将烧杯置于电磁搅拌器上，以低速搅拌0.5～1小时。然后60～80℃水浴蒸干有机溶剂，置于5℃真空干燥箱中干燥12～24h，研细，过80目筛，置干燥器避光保存。