[发明专利]一种替加环素无定形态的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地说，涉及一种无定形态的替加环素的制备方法

背景技术

替加环素(Tigecycline)，化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，结构式如下所示：

替加环素由惠氏公司研制成功，并于2005年7月以注射用冻干粉针剂型在美国首次获准上市，主要用于治疗由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染和甲氧西林敏感黄色葡萄球菌感染导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染，肺炎球菌感染等。

国际专利申请WO2006128150，报道了替加环素的五种结晶形态。

中国专利CN101367747A公布了替加环素的无定形态及制备方法，申请者通过将替加环素粗品溶于水中，调节pH值至2～3，然后用丙烯酸酯类大孔树脂吸附杂质，后再次调节pH值至碱性，以有机溶剂萃取、减压蒸馏得到无结晶形态的替加环素。该方法通过大孔树脂吸附成本较高，且收率仅为40％～45％，明显不适合于工业化大生产。

中国专利CN101134733A也公开了以冻干法制得无定形态替加环素的方法，其操作繁琐，冷冻干燥时间长，导致生产周期延长，生产效率低，并且冻干法的成本过高。

因此，探索一条操作简便、生产成本低、真正适合工业化生产的替加环素无定形态生产方法尤其重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替加环素无定形态的制备方法。

本发明提供了替加环素无定形态的制备方法，其特征在于：将替加环素药学上可接受酸的盐溶于水中，以pH调节剂将溶液的pH值调节至7.0～8.0，然后用非水溶性有机溶剂萃取，收集萃取液，水洗后干燥，过滤除去干燥剂，再减压蒸馏，即得到无定形态的替加环素。

在本发明所提供的实施方案中，其中，所述替加环素药学上可接受酸的盐选自：替加环素的盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或者乳酸盐；优选地为替加环素硫酸盐、盐酸盐、醋酸盐。

在本发明所提供的实施方案中，其中，所述替加环素药学上可接受酸的盐与水的重量比为1∶1～100，优选地为1∶1～10。

在本发明所提供的实施方案中，其中，所述非水溶性有机溶剂选自：氯仿、正己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种，优选地为乙酸乙酯、或氯仿或者二者的混合液。

在本发明所提供的实施方案中，其中，所述的pH调节剂选自：氨水、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，优选地为氨水、或碳酸氢钠。

在本发明所提供的实施方案中，其中，所述减压蒸馏温度为10～100℃，优选地为25～55℃。

本发明提供了一种替加环素无定形态的制备方法，包括：将替加环素药学上可接受酸的盐溶于水中，以氨水或碳酸氢钠调节溶液的pH至7.0～8.0，然后用乙酸乙酯、氯仿或二者混合液萃取，收集萃取液，并于25～55℃减压蒸馏，即得到无定形态的替加环素。

另一方面，本发明提供了另一种替加环素无定形态的制备方法，其特征为：将替加环素粗品溶于有机溶剂中，轻微搅拌至完全溶解，加入2～10重量％活性炭，并维持搅拌速度为10～1000rpm，搅拌30min后，粗滤活性炭，再经0.45um微孔滤膜过滤，收集滤液，减压蒸馏，即得无定形态的替加环素。

在本发明所提供的另一种实施方案中，其中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、正己烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种，优选地为乙酸乙酯、或氯仿或者二者的混合液。

在本发明所提供的另一种实施方案中，其中，所述的活性炭用量为2～10重量％；优选地为2～5重量％。

在本发明所提供的另一种实施方案中，其中，所述搅拌速度为10～1000rpm；优选地为50～550rpm。

在本发明的另一种实施方案中，其中，所述减压蒸馏温度为10～100℃，优选地为25～55℃。

本发明提供了另一种替加环素无定形态的制备方法，包括将替加环素粗品溶于乙酸乙酯、氯仿或者二者的混合液中，加入2～5重量％活性炭，并维持搅拌速度为50～550rpm，搅拌30min，粗滤活性炭，再经0.45um微孔滤膜过滤，收集滤液，于25～55℃减压蒸馏，即得无定形态的替加环素。

本发明的有益技术效果体现在：

(1)操作简单易控、生产周期短，提高了生产效率；