[发明专利]一种合成阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿戈美拉汀中间体的制备方法。

技术背景：

阿戈美拉汀，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2c受体作用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，有效治疗抑郁症，改善睡眠参数等功效。阿戈美拉汀具有式(5)所示结构

已见报道的阿戈美拉汀的合成方法较多，EP0447285中以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经八步反应合成阿戈美拉汀。反应流程如下所述

此方法存缺点是a.步骤多；b.第一步反应重现性较差；此外化合物(B)在第(2)步的芳构化以及后续步骤常常不完全，并在第(3)步皂化得到的混合物难以纯化，需柱层析纯化c.第(7)步氢化压力高，专利中报道压力为300atm，在工业化生产中难以实现；d.收率低，平均总收率不到30％。

文献Synthesis of Naphthalenic Melatonin Receptor Ligands记载了上述式(G)化合物，即(7-甲氧基-1-萘基)乙睛的三步法合成方法，第一步以THF为溶剂，与L i CH2CN作用，-78℃下反应进行，超低温操作在工业化中难以实现。第三步，脱水步骤中使用苯回流，从成本和环境考虑，不符合工业化生产的要求。

CN101161638A中公开了阿戈美拉汀中间体的制备方法，即式(G)化合物(7-甲氧基-1-萘基)乙睛采用钯炭在高温下熔融脱氢反应制备得到，钯炭价格昂贵，易自燃，使用过程中需要特别注意，高温反应需200℃下进行，不利于工业化的转化。

CN101735091A中公开了一种阿戈美拉汀的制备方法，其中第一步脱氢反应用到致癌化合物二氯二氰基苯醌，使用必须格外小心，不利于大生产。

CN101643434A中公开了一种以7-甲氧基-1-萘酚为原料与乙烯基取代物在钯催化下进行，然后催化氢化，酰基化得到阿戈美拉汀，用到了容易氧化的四(三苯基膦)钯，成本高，条件苛刻。

考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种成本低廉、有效、安全可工业化生产的方法合成是很重要的。

发明内容

本发明提供一种以3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸为原料制备阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的新方法，该方法的原料具有简单易得、价格低廉以及可大量获得的优势，同时该原料化合物的结构中具有萘环的优势，避免了在合成中的芳构化步骤。

与已有技术相比，该方法成本低廉，一锅法合成，路线短，中间体无需精馏、柱层析等分离操作，反应过程中不需要高温、高压、超低温等苛刻条件，反应时间短，产率高，纯度高的，适用于工业化生产。

本发明采用如下反应路线：

本发明以3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸为原料，溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌条件下滴加叠氮磷酸二苯酯的有机溶剂，得到化合物(式3)，不经分离纯化，缓慢加热反应0-12小时，得到重排化合物(式4)，不经分离纯化，搅拌条件下，滴加含有碱性物质的水溶液到反应体系中即得目标产物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺(式1)。

更具体的本发明采用如下技术方案：

一种合成如下结构(式1)的阿戈美拉汀中间体的方法，包括如下步骤：

a)将3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸(式2)溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌条件下滴加叠氮磷酸二苯酯的有机溶剂，得到化合物(式3)。

b)含有式(3)化合物的反应液，不经分离纯化，缓慢加热反应0-12小时，得到重排化合物(式4)。

c)含有化合物(式4)的反应液，不经分离纯化，搅拌条件下，滴加含有碱性物质的水溶液到反应体系中即得目标产物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺(式1)。

其中：

步骤(a)中所用的碱性物质为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机叔胺或有机季氨碱中的一种或一种以上混合物；优选有机叔胺中的一种或一种以上混合物；最优选三乙胺、二异丙基乙基氨中的一种或一种以上混合物。

步骤(a)中所用溶剂为芳香烃类、5-8个碳烷烃类、醚类、氯代烷烃类、极性非质子溶剂中的一种或一种以上混合物；优选苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、HMPA、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、甲氧甲基醚、乙氧甲基醚、乙二醇二甲醚中的一种或一种以上混合物；最优选甲苯。