[发明专利]氮杂环化合物在制备抑制淀粉样多肽毒性的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体地说，本发明涉及一种实现抑制淀粉样多肽毒性的调节剂及其应用。

背景技术

众所周知，淀粉样多肽的错误折叠和异常组装行为与大概30多种人类疾病的发病机制相关，其中Beta-淀粉样多肽的聚集与阿尔茨海默氏病相关。目前的一些报道显示，淀粉样多肽通过聚集形成的寡聚体、原纤维、纤维等都对神经细胞有毒害，而越来越多的研究表明，与由淀粉样多肽形成的纤维相比，在脑皮层中的可溶性β淀粉样多肽单体和由该单体形成的寡聚体可能会对脑神经细胞的突触造成更严重的损伤(可参考Klein，W.L.等人，Neurochemistry International 2002，41，345；Lambert，M.P.，Klein，W.L.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 1998，95，6448.；Selkoe，D.J.，Nature 2003，426，900.)。

根据上述对多肽聚集体毒性的研究可知，如果要抑制淀粉样多肽的毒性，我们必须找到有效的方法来调控淀粉样多肽的聚集。目前的研究主要集中在以下两个方面：1)通过加入小分子调节剂(如刚果红和硫磺素T及其衍生物等)和多肽调节剂(如NH₂-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-COOH)与淀粉样多肽发生相互作用来抑制淀粉样多肽聚集，进而起到抑制淀粉样多肽毒性的效果；2)通过引入一种由多肽调节剂与有机分子共价形成的化合物来解聚已形成的淀粉样多肽的聚集体，进而达到抑制淀粉样多肽毒性的目的。

上述报道的两种抑制淀粉样多肽毒性的方法均从抑制多肽聚集的角度来实现对淀粉样多肽神经毒性抑制的效果，目前尚未有利用其它作用机理抑制淀粉样多肽毒性的方法。

发明内容

有助于理解本发明，下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常所理解的含义。

除非另外说明，本文中的“调节剂”或“调节剂分子”指的是用于调节淀粉样多肽聚集行为的氮杂环化合物。

除非另外说明，本文中的“聚集体”指的是：淀粉样多肽自聚集形成的单组分聚集体；“共聚集体”指的是淀粉样多肽或者淀粉样多肽的片段与调节剂分子共聚集形成的多组分聚集体。

除非另外说明，本文中的“淀粉样多肽”指的是淀粉样多肽以及淀粉样多肽的片段。

针对现有技术的不足，本发明期望提供一种抑制淀粉样多肽毒性的新思路和新方法。因此，本文的一个目的是提供调节剂在制备用于抑制淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的药物中的用途。本文的另一个目的是提供该调节剂在制备淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的抑制剂中的用途。此外，本发明的又一个目的是提供该调节剂在制备治疗和/或预防与淀粉样变有关的疾病药物中的用途。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一方面，本发明提供氮杂环化合物在制备用于抑制淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的药物中的用途。

另一方面，本发明提供氮杂环化合物在制备淀粉样多肽对神经细胞毒害作用的抑制剂中的用途。

又一方面，本发明提供氮杂环化合物在制备治疗和/或预防与淀粉样变相关的疾病的药物中的用途。优选地，所述疾病为与淀粉样多肽聚集有关的疾病；更优选地，所述疾病选自阿尔茨海默氏病、2型糖尿病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、牛海绵状脑病和克罗伊茨费尔特-雅各布氏病中的一种或多种。

在上述用途中，所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的错误折叠和/或异常组装造成的；优选地，所述淀粉样多肽对神经细胞的毒害作用是由淀粉样多肽的聚集造成的。

所述淀粉样多肽可以选自β-淀粉样多肽1-42、β-淀粉样多肽1-40、β-淀粉样多肽1-28以及这些淀粉样多肽的片段中的一种或多种；优选地，所述淀粉样多肽为β-淀粉样多肽10-20。

所述氮杂环化合物包括但不限于嘧啶、吡嗪、咪唑、吡咯、吡啶化合物中的一种或多种，优选为吡啶化合物，例如4，4’-联吡啶、1，2-二(4-吡啶基)乙烯和三联吡啶中的一种或多种；进一步优选的氮杂环化合物为4，4’-联吡啶和/或1，2-二(4-吡啶基)乙烯；最优选的氮杂环化合物为1，2-二(4-吡啶基)乙烯。