[发明专利]双苄生物素衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工领域，具体地说是d-生物素中间体双苄生物素三腈、双苄生物素氰基二酯和双苄生物素二氰基酯的制备方法。

背景技术

d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称为(3aS，4S，6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。现有的d-生物素一般采用化学合成法得到。

d-生物素的结构如下：

d-生物素可以从双苄生物素二酯经过脱苄基、脱羧基反应得到。

双苄生物素二酯，化学名称为[3-(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]丙基丙二酸二乙酯，目前的双苄生物素二酯合成方法主要有以下二种：

1、高等学校化学学报，2001，22(7)：1141-1146；(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物为原料与丙二酸二乙酯在碳酸钾存在下缩合得到双苄生物素二酯。

2、CN1295232C：以(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物为原料，先将丙二酸二乙酯与乙醇镁反应得到乙醇镁缩丙二酸二乙酯，再将乙醇镁缩丙二酸二乙酯与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2a]锍鎓溴化物反应得到双苄生物素二酯，收率95％。

由于丙二酸二乙酯有两个活性氢，会产生双苄生物素二聚体，导致收率下降，影响最终产品的纯度。双苄生物素二聚体的结构式如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种双苄生物素衍生物的制备方法，其以三氰基甲烷、2-氰基丙二酸酯、2，2-二氰基乙酸酯为原料，分别与(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物缩合，对应分别得到双苄生物素三腈、双苄生物素氰基二酯、双苄生物素二氰基酯，所得的双苄生物素衍生物经过脱苄基、水解、脱羧基反应能得到高收率、高含量的d-生物素。

双苄生物素三腈，化学名称为[4-(3aS，4S，6aR)-1，3二-苄基-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]丁烷-1，1，1-三腈；双苄生物素氰基二酯，化学名称为2-[3-(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]丙基-2-氰基丙二酸酯；双苄生物素二氰基酯，化学名称为2，2-二氰基-5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-六氢-2-氧代1H噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]戊酸酯。

(3aR，8aS，8bS)-1，3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓卤化物由(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-4-(3-烷氧丙基)六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮与氢卤酸酸性裂解得到，所述的锍鎓卤化物为锍鎓氯化物或锍鎓溴化物。

双苄生物素三腈的合成路线如下所示：

R：-CH₃；-CH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；

-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；-CH₂CH＝CH₂；-CH₂C₆H₅X：-Cl；-Br

双苄生物素氰基二酯的合成路线如下所示：