[发明专利]达泊西汀的中间体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及达泊西汀的中间体化合物的制备方法。

背景技术

达泊西汀(Dapoxetine)，化学名(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐是一种选择性的血清素抑制剂，广泛用于治疗与抑郁有关的情感障碍疾病；目前正在用于治疗男性早泄的临床研究。

1988年礼来公司(EP288188)申请了1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺衍生物系列化合物的药品专利，但该专利实际涉及的是这一系列化合物的混旋体。中国专利CN1709859对EP288188中的路线进行了改良，提供了一种右旋N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐的制备方法，如下所示

中国专利CN1821212选用价廉易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚为原料，经还原，缩合，氮甲基化，再利用酒石酸拆分提供了一条新路线。

另一中国专利CN101367739同样采用价廉易得的3-氯苯丙酮和1-萘酚为原料，但选择了不同的合成路线。其经过缩合，还原氨化，氮甲基化等常规反应，但并没能避免拆分这一步骤。

为了获得光学纯的单一异构体，目前世界上用的较多的方法是通过拆分来实现。与前边几个都是通过拆分胺类化合物来获得光学纯的产物不同，美国专利US 5292962以光学纯的手性化合物3-氯苯丙醇为起始原料直接合成目标产物；具体讲是以(R)-(+)-3-氯苯丙醇合成(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，如下所示：

然而，上述方法中的(R)-3-氯苯丙醇也是通过拆分来获得，难以避免另一废弃异构体(S)-3-氯苯丙醇的产生。为了解决这一问题，中国专利CN101012147将3-氯苯丙酮在各种氨基酸衍生物的存在下，用硼氢化钠还原为光学活性化合物(R)-3-氯苯丙醇。

化学化工核心期刊Tetrahedron：Asymmetry 2007，18(17)，2099-2103和Tetrahedron 2009，65(12)，2605-2609最近报道了两条新的合成路线，但步骤都很长。前者利用肉桂酸酯为原料，经Sharpless不对称双羟基化，Barton-McCombie脱氧及Mitsunobu等经典反应，但步骤冗长，操作繁琐。

而后者所采用的路线更为复杂，从3-羟基氮杂环丁酮经七步反应得到(S)-3-二甲氨基-3-苯基-1-丙醇，再根据文献进一步转化为达泊西汀。

中国专利CN101367739报道了3-氯苯丙酮(式I)和萘酚(式II)在KOH存在下于DMF中的反应，但没有提及产物的分离，产率和纯度。当本发明人按照其条件重复时发现，反应较复杂，产物纯度较差，HPLC图谱中产物面积仅有16.8％。本发明人又尝试了其它溶剂在不同温度下的反应，结果并没有得到改进。并且将KOH换成其它碱如NaOH，NaH或K₂CO₃时，结果也不理想。例如当溶剂改为乙腈在室温下反应时，分离产率仅提高到30％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙酮(式III)的方法中产物产率低，纯度低的缺陷，而提供了一种制备1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙酮(式III)的方法；并且还提供了一种与现有的达帕西汀的中间体(R)或(S)-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙醇(式IV)的制备方法完全不同的合成方法。本发明的制备式III化合物的方法中，产物产率和纯度都很高；式IV化合物的制备方法中，产物可达极高的光学活性，ee值＞99％。

本发明人经过艰苦的实验研究，通过大量筛选催化剂，惊喜地发现当用[Ru((S)-XylBINAP)(S-DAIPEN)]Cl₂或[Ru((R)-XylBINAP)(R-DAIPEN)]Cl₂作为催化剂对式III化合物1-苯基-3-(1-萘氧基)-丙酮进行不对称氢化时，得到的产物(R)或(S)-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙醇(式IV)具有极高的光学活性，ee值＞99％。基于此发现，我们开发出了一种全新的(R)或(S)-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙醇(式IV)的制备方法。