[发明专利]一种阿扎胞苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的合成方法。

背景技术

阿扎胞苷，分子式为C₈H₁₂N₄O₅，英文名为Azacitidine，化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，具有如式V所示结构：

阿扎胞苷为白色针状结晶，属胞嘧啶核苷类药物，是由美国Pharmion公司开发的DNA甲基转移酶抑制剂，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征。阿扎胞苷是第一个基于肿瘤表达基因异常开发的抗肿瘤药物，能直接掺入DNA中，抑制DNA和RNA合成，可杀伤处于S期的细胞，对于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。

目前，阿扎胞苷常用的合成方法为5-氮杂胞嘧啶与双三甲基二硅胺(HMDS)在硫酸铵的催化下进行硅烷化反应，生成的N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1，3，5-三嗪与四乙酰核糖在催化剂的作用下进行缩合，生成的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮用甲醇钠的甲醇溶液或通氨气的甲醇溶液水解脱保护生成阿扎胞苷粗品，粗品经有机溶剂重结晶得到阿扎胞苷成品，如专利US7038038、US3819780和US55591012014所描述的合成方法。

上述合成方法在进行硅烷化反应时普遍效率较低、耗时较长。同时，合成中采用大量HMDS，产生了大量HMDS废液。此外，在纯化阶段上述各方法均采用了甲醇或乙醇溶剂进行纯化，而甲醇或乙醇为亲水性溶剂，阿扎胞苷在水中极易遭到破坏，影响了阿扎胞苷成品纯度。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿扎胞苷的合成方法，该合成方法可缩短硅烷化反应时间，提高反应效率，同时降低双三甲基二硅胺(HMDS)废液量。

本发明提供一种阿扎胞苷的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、在隔绝水分条件下，双三甲基二硅胺和5-氮杂胞嘧啶以甲苯为溶剂，在季铵盐类相转移催化剂催化下进行硅烷化反应，生成具有式II结构的化合物，所述5-氮杂胞嘧啶与季铵盐类相转移催化剂的摩尔比为1∶0.005-0.5；

步骤2、式II化合物与四乙酰核糖进行缩合反应生成具有式IV结构的化合物，式IV化合物在碱性环境下醇解生成阿扎胞苷；

步骤1所述硅烷化反应是由双三甲基二硅胺(HMDS)对具有式I结构的5-氮杂胞嘧啶的三嗪环上的氨基和羟基进行保护，生成N-三甲基硅基-4-三甲基硅基氧基-2-胺-1，3，5-三嗪，即所述式II化合物，反应温度为70-125℃，优选为100-125℃，反应时间为4-48h，优选为6-12h，反应方程式如下：

其中，HMDS中文名为双三甲基二硅胺或六甲基二硅胺，分子式为C₆H₁₉NSi₂，是一种碱性硅烷化保护剂。

在现有的合成方法中，硅烷化反应普遍采用大量HMDS进行，其中一部分作为反应原料，而绝大部分作为反应溶剂，这样就使得硅烷化反应过程中产生大量HMDS废液，因此本发明把作为反应溶剂的HMDS全部用甲苯取代，这样既减少了HMDS的废液量，又节约了成本。从反应原理上讲，反应溶剂用乙腈、甲苯、二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或者其中任意种混合液来替代作为溶剂部分的HMDS，均可以降低HMDS的废液量。但是，现有可行的溶剂中，只有甲苯的沸点较高，比较利于硅烷化反应，耗时较短，其他溶剂或者各种溶剂之间混合液的沸点均低于硅烷化反应的适宜温度，使反应时间延长。

同时，现有合成方法中硅烷化反应通常采用硫酸铵作为催化剂，但是催化效率不高，故本发明采用季铵盐类相转移催化剂代替硫酸铵，使反应时间大大缩短。相转移催化简称PT，是20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术。在有机合成中常遇到非均相有机反应，这类反应的通常速度很慢，收率低。但如果用水溶性无机盐，用极性小的有机溶剂溶解有机物，并加入少量(0.05mol以下)的季铵盐或季磷盐，反应则很容易进行，这类能促使提高反应速度并在两相间转移负离子的鎓盐，称为相转移催化剂。