[发明专利]氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种通式(I)所示新的氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺重摄取抑制剂的用途。

背景技术

抑郁症是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一种心境障碍或情感性障碍，是一组以抑郁心境自我体验为中心的临床症状群或状态，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状，某些病例的焦虑与运动性激越症状表现很显著。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。

目前临床上使用的抗抑郁症药物主要为以下几类：第一代经典抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，如异丙肼、吗氯贝胺等，和三环类抗抑郁药(TCA)如丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪和马普替林等。第二代新型抗抑郁药：这类药物包括选择性五羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)，帕罗西汀(Paroxetine)，西酞普兰(Citalopram)，依他普伦(Escitalopram)等，选择性五羟色胺和去甲肾上腺素双重重摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)，度洛西汀(Duloxetine)和去甲文法拉辛(Desvenlafaxine)等，以及五羟色胺和去甲肾上腺素受体阻断剂(NaSSA)，如米氮平(Mirtazepine)等。虽然新药发展迅速，层出不穷，但目前的抗抑郁药仍以选择性五羟色胺(5-HT)重摄取抑剂为主，临床应用这类药物也最多最广。三环类抗抑郁药临床应用时间最长，药理作用研究得也最多最充分。

虽然目前临床上使用的抗抑郁药选择颇多，但真正具有满意疗效的理想药物几乎没有，一般临床抗抑郁药的有效率在40％～50％左右，而且许多抗抑郁症药物均具有严重或比较严重的副作用，比如性功能障碍，体重增加，情感障碍以及心血管副作用。另外，这些抗抑郁症药物，尤其是SSRIs，发挥抗抑郁作用的时间较慢，一般在4～8周左右。这些严重的副作用大大影响了抑郁症患者对药物使用的信心。

本发明设计的化合物为多巴胺，去甲肾上腺素和五羟色胺重摄取抑制剂，在五羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的基础上，加入多巴胺重摄取系统的抑制功能。其目标为，在确保或显著提高新化合物抗抑郁作用的基础上，减少其副作用，加快发挥作用的时间，使其更易为患者所接受。

本发明设计的化合物的最重要的概念就是在新型药物中引入多巴胺重摄取抑制功能。选择性多巴胺重摄取抑制剂在抗抑郁方面的作用目前已经被研究确定。譬如，抗抑郁症药物诺米芬辛(Nomifensine)和安非他酮(Bupropion)均具有一定程度的多巴胺神经系统作用。在临床使用的抗抑郁症药物中，文拉法新(Venlafaxine)，去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)和米那普伦(Milnacipran)均具有对去甲肾上腺素重摄取和五羟色胺重摄取系统的双重抑制作用(SNRIs)，而近期上市的新型药物度洛西汀(Duloxetine)则对这两个重摄取系统具有更强的活性。在这些对去甲肾上腺素重摄取和五羟色胺重摄取系统具有双重抑制作用的药物中，文拉法新(Venlafaxine)和去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)的抗抑郁作用较好，无论在作用强度和发生作用的时间方面较其他药物都具有明显的特点。