[发明专利]一种供注射用的埃索美拉唑钠组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种供注射用的埃索美拉唑钠组合物及其制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

埃索美拉唑钠化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，结构式为

埃索美拉唑钠临床上用于胃食管反流性疾病(GERD)-糜烂性反流性食管炎的治疗。已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗。胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制。与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且-愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡-防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

埃索美拉唑钠在酸性环境下不稳定，一方面酸性环境埃索美拉唑钠极易降解，杂质增加并发生溶液颜色的改变，另一方面，埃索美拉唑钠成盐的牢固性差，在酸性和弱碱性条件下极易以埃索美拉唑的形式析出，造成输液药效下降，更为有害的是，埃索美拉唑析出微粒进入人体，导致毛细血管栓塞和肉芽肿。为降低以上质量风险，对埃索美拉唑钠的注射剂，在配制过程中，均采用了较高的pH值(通常在9.5以上)，以提高埃索美拉唑钠配制溶液的物理和化学稳定性。

基于临床用药安全的考虑，热源是一直是注射剂生产关注的质量重点，热源超标往往导致严重的临床用药事故，甚至危及患者的生命。注射剂生产中通常采用活性炭吸附或者超滤的方式除去热源，超滤需要特殊且昂贵的设备和超滤膜，同时超滤时间较长，不利于生产过程的控制。活性炭吸附成本低、速度快，同时还能起到吸附有色杂质的作用，在埃索美拉唑钠注射剂生产中被广泛的使用。但在埃索美拉唑钠注射剂中使用活性炭吸附热源也有其缺陷，活性炭是由木材烧制后经简单处理获得，不可避免的存在大量的杂质，在埃索美拉唑钠注射剂生产过程中，活性炭在吸附热源和有色物质的同时也引入了新的杂质，带来可见异物和不溶性微粒控制水平的大幅降低，这种情况随着埃索美拉唑钠配制溶液pH值的提高越发明显，埃索美拉唑钠配制溶液pH值越高，脱炭过程中活性炭释放出的杂质也越多，这些杂质在0.22μm滤器过滤环节无法去除，因而保留在最终的制剂当中，使得制剂成品可见异物和不溶性微粒检查不合格，造成整批产品的报废。此外，活性炭的批间质量差异也会显著影响脱炭后产品的质量，不同批次的活性炭，由于本身杂质含量的多少不同，在脱炭时释放的程度也不同，这些影响均无法意料，给产品最终质量带来极大的隐患。

而现有的技术均没有对以上缺陷提出改善的建议：中国专利CN200380101430.2公开了一种以吡啶甲醇为原料经由吡啶甲基氯和吡美拉唑制备奥美拉唑或埃索美拉唑的方法，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200810004014.5公开了一种以吡啶甲醇为原料经由吡啶甲基氯和吡美拉唑制备奥美拉唑或埃索美拉唑的方法，其特征在于整个反应过程是在不分离或纯化中间体的情况下进行的，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200810111831.0公开了一种用于胃食管反流性疾病：糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病的症状控制；还用于与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发的药物制剂，特别涉及以埃索美拉唑镁为原料制备而成的一种口服缓释制剂，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200780020611.0公开了制备埃索美拉唑的季铵盐的方法，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN200810228898.2公开了一种可以治疗胃食管反流性疾病的管埃索美拉唑镁埃索美拉唑镁注射液，主要含有埃索美拉唑镁或其可药用盐及注射用溶剂，没有解决上述技术缺陷。

因此，对埃索美拉唑钠这一类配制药液pH较高的注射剂，迫切需要一种可以同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的技术方案。

发明内容

本发明的目的克服现有技术的不足之处，提供一种能够同时保证产品热源、可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求的埃索美拉唑钠组合物。

本发明的供注射用的埃索美拉唑钠组合物，是通过下列方法制备而成：

1)药液配制：选取埃索美拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐为原料，其中埃索美拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1∶0.01～0.1，称取适量的原料置配制罐内，加注射用水至溶液重量为埃索美拉唑钠重量的23.47～234.7倍，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5；

2)活性炭整理：