[发明专利]一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种如式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的制备方法，其特征在于所述方法为：(1)将式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸混合于有机溶剂A中，-30～60℃下缓慢滴加C₃～C₆的亚硝酸酯，-30～60℃保温反应1～12小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，加入有机碱和三苯基氯甲烷，-30～60℃下反应1～24小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，抽滤，滤饼为式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物与浓盐酸中的HCl、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比为1∶0.1～0.8∶1.0～6.0∶1.0～8.0∶1.0～10.0；(2)将式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品与质量浓度为1～20％的无机碱水溶液混合，40～120℃下反应1～24小时后，调节反应体系pH至2.5～3.5后，冷却至5～10℃，抽滤，滤饼用有机溶剂B重结晶，干燥制得式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸，所述的无机碱水溶液中无机碱的物质的量为5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物物质的量的2～20倍；

式(II)、(V)中，R¹为C₁～C₆的烷基、C₆～C₁₀的芳基或C₆～C₁₀的取代芳基，R²为C₁～C₆的烷基或烷氧基、C₆～C₁₀的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。

2.如权利要求1所述的制备方法，所述的有机溶剂A的质量与式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的质量之比为1～15∶1；所述的有机溶剂B的质量与式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的质量之比为1～15∶1。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A为下列-种或两种按任意比例的组合：C₂～C₆的酯、C₁～C₆的卤代烷烃、C₂～C₉的醚、C₂～C₆腈类溶剂或C₂～C₆的酰胺类溶剂；所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合：C₁～C₆的醇、C₂～C₆的酯、C₁～C₆的酸、C₂～C₆腈类溶剂或C₂～C₆的酰胺类溶剂。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A下列一种或两种按任意比例的组合：二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜或二氧六环；所述的有机溶剂B为下列一种或两种按任意比例的组合：乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇或乙腈。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)中的有机碱为下列之一：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、喹啉、吡啶、2-甲基吡啶、哌啶、甲醇钠、叔丁醇钾或N，N-二甲氨基-4-吡啶。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(2)中的无机碱为下列之一：碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化锂或氢氧化钡。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的C₃～C₆的亚硝酸酯为下列之一：亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯或亚硝酸异戊酯。