[发明专利]一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法。

(二)背景技术

近10年来，抗生素的耐药性问题日趋严重，由于耐药菌株的不断增加，头孢菌素类抗生素药物用于一线常规治疗的种类已明显减少，有些甚至已被弃用，而改用其他抗生素药物替代。但是由此也引发了如治疗效果不理想，药物对身体的毒性增加等情况，因此开发有效作用于耐药菌株的新型β-内酰胺类抗生素具有十分重要的意义。

头孢托罗(Ceftobiprole)是由瑞士巴塞利亚(Basilea)公司研发的新一类广谱注射用头孢菌素，属于第四代头孢菌素范畴。本品具有很好的广谱抗菌性，对革兰氏阳性和阴性菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有良好的杀菌作用，而且很少会引起耐药性。

在本发明之前，现有的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的合成路线主要有两条：

1、丙二腈为起始原料：Bull.Chem.Soc.Jpn.1994，67，1701-1707，Bioorg.Med.Chem.2003，11，591-600以及EP0536900A2报道了以丙二腈为起始原料经过取代、消除、成环、重排生成5-甲氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酸甲酯，再经肟化、肟羟基保护、水解得到头孢托罗侧链酸。该工艺中的消除反应是一个高温反应，在反应中原料无法完全转化，蒸出产品时损失较大，同时原料可能脱去两个甲氧基，产生副产物，对分离纯化造成困难，影响收率。以丙二腈计算，中间体5-甲氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酸甲酯的收率为38％，头孢托罗侧链酸(I)的总收率为15％。

2、氰乙酰胺为起始原料：GB2094794A报道了以氰乙酰胺为原料经过肟化、肟羟基保护、脱水、还原、成环、水解制得头孢托罗侧链酸。该路线在反应过程中使用了1，2-二氯乙烷、三氯氧磷、溴素等有毒有害试剂和溶剂，“三废”量较大、且步骤较为繁琐、收率不高。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法，本发明工艺合理、条件温和、操作简便、产物收率高、生产周期短、物耗较少。

本发明采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的制备方法为：(1)将式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸混合于有机溶剂A中，-30～60℃下缓慢滴加C₃～C₆的亚硝酸酯，-30～60℃保温反应1～12小时，薄层色谱(TLC，紫外254nm显色，展开剂为二氯甲烷∶甲醇＝12∶1(体积比))跟踪反应，反应完全后，加入有机碱和三苯基氯甲烷，-30～60℃下反应1～24小时，TLC(紫外254nm显色，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(体积比))跟踪反应，反应完全后，抽滤，滤饼为式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸中的HCl、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比为1∶0.1～0.8∶1.0～6.0∶1.0～8.0∶1.0～10.0；(2)将式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品与质量浓度为1～20％的无机碱水溶液混合，40～120℃下反应1～24小时后，调节反应体系pH至2.5～3.5后，冷却至5～10℃，抽滤，滤饼用有机溶剂B重结晶，干燥制得式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸；本发明不限定调节pH值的酸，但推荐以稀盐酸来调节，所述的无机碱水溶液中无机碱物质的量为5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物物质的量的2～20倍；本发明所指的浓盐酸是指质量浓度为36.5％的盐酸水溶液；