[发明专利]一种利用微反应技术制备比阿培南的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品的制备领域，特别提供一种利用微反应技术制备比阿培南的方法。

背景技术

比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本批准上市，目前正在美国进行二期临床试验。比阿培南和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。比阿培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的绿脓杆菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较伊米培南强。较其他已上市的碳青霉烯类品种，比阿培南肾毒性几乎为零，能单独给药，并且无中枢神经系统毒性，不会诱发癫痫发作，能用于细菌性脑膜炎的治疗。比阿培南对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。

在过去10年中，手性的1β-甲基碳青霉烯双环体系的合成技术有了很大的突破，这一碳青霉烯类品种的关键中间体的生产技术的发展，为仿制药物和半合成原料的生产提供更宽敞的收益空间，也促进了创新药物的转向。但是随着合成技术的发展和竞争愈加激烈，国际上比阿培南价格逐渐下降，降低成本、提高国际竞争力的焦点自然转到后续的工艺；如，母环和侧链的对接、催化氢化脱保护、丙酮条件下重结晶。

按照传统的工艺方法进行上述后续工艺生产时，有以下几个问题：

1.工艺较简单，可提高竞争力的空间很小。

2.溶剂使用量较大，严重污染环境。

3.收率较低，浪费原料。

4.因反应过程中放热较大，副产物较多，而且比较危险。

5.少量多次反应，提高成本。

微反应器从本质上讲是一种连续流动的管道式反应器。它包括化工单元所需要的混合器、换热器、反应器、控制器等等。但是，它的管道尺寸远远小于常规管式反应器，微反应器内部是由直径为10～500μm的很多微管并联而成，有极大的比表面积。由此带来的优势是极大的换热效率和混合效率。即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用微反应技术制备比阿培南的方法，以解决反应时间长，副产物多，收率低的问题。

本发明具体提供了一种利用微反应技术制备比阿培南的方法，其特征在于：制备过程在微反应器中进行，具体的制备步骤如下：

——将微反应器反应系统的第一储备部装入4.88g(4R，5S，6S)-3-二苯磷酸氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基碳青霉-2-烯-2-对硝基苯酯(2)和30ml无水乙腈并微热使无水乙腈溶解；

——将微反应器反应系统的第二储备部装入1.14g 6-巯基-(6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓(3)、1.2ml二异丙基乙胺和30ml无水乙腈并使6-巯基-(6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑内鎓(3)溶解；

——通过微反应器的连接管将反应系统的第一储备部和第二储备部的反应物质送入反应部反应得到产物1，其中，反应物在连接管内部的流速为4～8ml/分、温度为-5℃～0℃、压力为7bar～10bar、反应物在反应部内部停留的时间为1.2min～2.5min；

——将所述的产物1减压除去乙腈得残渣，然后将残渣溶于乙酸乙酯，并用水和0.1M磷酸缓冲液洗涤，再用饱和氯化钠和无水硫酸镁干燥有机层，减压除去乙酸乙酯之后得到白色固体，其中白色固体即为目标产物；

本发明中利用微反应技术改善比阿培南合成中关键中间体的对接工艺，提高生产效率。

传统的对接工艺如图1所示，这个反应虽然较温和，但是反应时间较长，副产物较多，反应效率较低，放热不严重，但整个过程需降温。