[发明专利]具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用。 

背景技术

恶性肿瘤是继心脑血管疾病之后的致死率第二高的疾病。虽然早期手术治疗可治愈，但多数患者在发现时已是中晚期，采用手术治愈的可能性小，药物治疗仍是肿瘤患者最主要的治疗手段。化学治疗一直是肿瘤治疗的主体，但是化学治疗会带来严重的不良反应，如骨髓抑制、脱发、肝肾损伤等，在抑制肿瘤细胞的同时，正常细胞和组织也损伤严重。 

中药治疗在肿瘤治疗中越来越重要，中药不仅作为调理药在术后的辅助治疗中发挥作用，而且其可直接杀死肿瘤细胞，且副作用小。许多疗效确切的化疗药物如紫杉醇、喜树碱等均来自天然药材，以中药为主的天然药物的研究一直是抗肿瘤药物的研究热点。但是许多从中药分离出的天然化合物虽然有一定抗肿瘤作用，但效价偏低。将天然产物进行衍生化改造，提高其抗肿瘤效果，是一种行之有效的方法。 

茶皂苷是存在于茶籽或油茶籽中一种主要的五环三萜化合物，属于齐墩果烷型，具有多种药理活性。它由皂苷元、糖体和有机酸三部分组成。我国是油茶高产的国家，油茶籽中皂素的含量占12％，具有较大的开发价值。然而茶皂苷在医药领域的研究还很少。 

齐墩果酸等五环三萜类化合物的抗肿瘤作用已有较多报道。如吴勃岩等(女贞子有效成分齐墩果酸对S180荷瘤小鼠抑瘤作用及存活时间的影响，中医药信息，2010，27(11)：37～39)报道，女贞子有效成分齐墩果酸能有效地抑制S180肿瘤生长，延长荷瘤小鼠存活时间，并能很好地提高机体的免疫力。 

对五环三萜化合物的结构修饰研究得比较多的是齐墩果烷型的齐墩果酸，乌苏烷型的熊果酸以及羽扇豆烷型的白桦脂酸。孙华等(3-氧代齐墩果酸氨基酸偶联物的合成、水溶性的测定及抗肿瘤活性研究，中国药物杂志，2008，18(11)： 11～15)在将齐墩果酸偶联后改善了其水溶性，也提高了其抗肿瘤效果。但是有关茶皂苷元及其衍生物的抗肿瘤活性未见报道。 

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物。 

本发明的另一目的在于提供上述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的制备方法。 

本发明的再一目的在于提供上述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的应用。 

本发明的目的通过下述技术方案实现： 

具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物，具有如式I所示的结构： 

(式I) 

其中，R为CN、 

上述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的制备方法，包括以下步骤： 

(1)以茶皂苷元为原料，在吡啶溶剂中以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂与三苯甲基氯甲烷反应，反应产物再与溴苄进行反应，其产物再与甲酸反应得到醇萜类化合物； 

(2)以醇萜类化合物为基础，与甲磺酰氯反应，在醇萜类化合物C-28位导入甲磺酰基，再用NaCN作为氰化试剂将氰基导入C-28位，最后在钯/碳、氢气还原条件下脱去苄基得到如式I所示的具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物。 

所述的茶皂苷元优选茶皂苷元茶前皂草精醇-A。 

所述步骤(2)还可以是，以醇萜类化合物为基础，在二氯甲烷溶剂中与迭氮酸的苯溶液反应，生成C28位迭氮化合物；迭氮化合物在钯/碳催化的条件下被氢气还原，后与4-羧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基发生酰化，最后在钯/碳、氢气还原条件下脱去苄基得到如式I所示的具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物。 

所述步骤(2)还可以是，以醇萜类化合物为基础，在二氯甲烷溶剂中，以N-N’-二环己基碳亚胺为脱水剂，与4-羧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基发生酯化反应，最后在钯/碳、氢气还原条件下脱去苄基得到如式I所示的具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物。 

上述具有抗肿瘤活性的茶皂苷元衍生物的应用，其特征在于：茶皂苷元衍生物可与药学上可接受的载体或药用赋形剂结合制成抗肿瘤的药物制剂。 

所述抗肿瘤的药物制剂可为口服或注射用药剂型的任何一种。 

所述抗肿瘤的药物制剂可为茶皂苷元衍生物的单方或复方制剂。 

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果： 

(1)本发明以茶皂苷元为原料，经过衍生化处理后，获得的目标化合物抗肿瘤活性高。 

(2)本发明的茶皂苷元衍生物制备方法，采用伯羟基和仲羟基分别保护，实现活性基团的定向连接，保证了产品结构的一致性。