[发明专利]一种头孢妥仑匹酯固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种固体制剂及其制备方法，尤其涉及一种头孢妥仑匹酯固体制剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

头孢妥仑匹酯 ，化学名为：（-）-（6R，7R）-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（4-甲基-5-噻唑基）乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，其结构如下：

头孢妥仑匹酯是由日本明治制果株式会社研发的，于1994年4月1日首次在日本上市。其作用机理为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白（PBP）的亲和性高，发挥杀菌性作用。本品在日本的批准适应症为：治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、尿路感染等。

头孢妥仑匹酯不良反应有，过敏反应：皮疹，瘙痒，荨麻疹和发热等；消化系统：恶心，呕吐，腹泻等；血液系统：嗜酸性粒细胞增多症，白细胞减少症等；肾功能：偶见BUN及血清肌酐上升；肝功能：有时出现GOT，GPT，Al-P上升。此外，头孢妥仑匹酯长期使用可引起非敏感性微生物的过度生长，改变肠道正常菌群，诱发二重感染，尤其是伪膜性结肠炎。因此患有胃肠道疾病，尤其是肠炎病人应慎用头孢妥仑匹酯。

鉴于头孢妥仑匹酯的临床应用广泛，研究开发头孢妥仑匹酯新型制剂，提高患者顺应性，减少甚至杜绝不良反应，提高临床使用安全性，是头孢妥仑匹酯临床应用比较迫切的需求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服已有技术之缺陷、提供一种头孢妥仑匹酯固体制剂，该制剂具有能够显著提升药物顺应性、减少不良反应等特点。此外，本发明还要提供该制剂的制备方法。

本发明所述问题是由以下技术方案实现的：

一种头孢妥仑匹酯固体制剂，该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由头孢妥仑匹酯与载体材料以重量份数比为4～8：1制成的，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为1.5～4.5：1：1。

上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为4.2：1：1。

上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂。

上述头孢妥仑匹酯固体制剂，所述头孢妥仑匹酯固体制剂的剂型为片剂、胶囊剂、干混悬剂或颗粒剂。

一种制备上述头孢妥仑匹酯固体制剂的方法，它按如下步骤进行：

A将黄原胶与丝素蛋白按重量份数比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；

B按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3：1：8的比例制得微乳，向乳液中加入头孢妥仑匹酯，置于40～60℃水浴中；

C在微乳中加入步骤A所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用质量浓度10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入适量甲醇，恒温反应1～2小时；

D将反应液降温至0℃ ，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH的值为2.0～4.0，得到悬浊液；

E静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。

上述制备头孢妥仑匹酯固体制剂的方法，所述步骤A中搅拌熔融并保温的温度为57℃；

所述步骤B中水浴温度为50℃；

所述步骤C中反应液的pH值为9.0；恒温反应1.5小时；

所述步骤D中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。

本发明所提供的头孢妥仑匹酯固体制剂以黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物为包裹材料，通过考察黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶的使用比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了制备条件：黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为1.5～4.5：1：1，熔融温度55～60℃并保温备用；复凝聚pH值为8.0～10.0；复凝聚时间为1～2小时；交联剂的量为反应液体积0.08～0.125倍；交联时间为30分钟。尤其当黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量份数比为4.2：1：1，熔融温度57℃并保温备用；复凝聚pH值为9.0；复凝聚时间为1.5小时；交联剂的量为反应液体积0.1倍；交联时间为30分钟时，包封率更是达到95% 以上。避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性。

具体实施方式