[发明专利]医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备方法

权利要求书

1.一种医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：

(a)氯化反应：以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物，

式I中，X代表氧或氮；R₁代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；R₂和R₃各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；

(b)水解/成盐反应：将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；

(c)纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；

(d)二次成盐/冷冻干燥：将步骤(c)最终所得滤饼用盐酸二次成盐，所得溶液经冷冻干燥后得到医药级二盐酸美法仑。

2.根据权利要求1所述的医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是：在步骤(a)中，所述原料为4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。

3.根据权利要求1或2所述的医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是：在步骤(c)中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼与酸混合后，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。

4.一种医药级一盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：

(a)氯化反应：以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物，

式I中，X代表氧或氮；R₁代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；R₂和R₃各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；

(b)水解/成盐反应：将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；

(c)纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；

(d)冷冻干燥：向步骤(c)最终所得滤饼中加入水，再经冷冻干燥得到医药级一盐酸美法仑。

5.根据权利要求4所述的医药级一盐酸美法仑的制备方法，其特征是：在步骤(a)中，所述原料为4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。

6.根据权利要求4或5所述的医药级一盐酸美法仑的制备方法，在步骤(c)中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼与酸混合后，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。

7.一种医药级美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤：

(a)氯化反应：以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物，

式I中，X代表氧或氮；R₁代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；R₂和R₃各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；

(b)水解/成盐反应：将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；

(c)纯化/中和：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液。将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；将所得第四滤饼用碱调节pH值为3.5-7，后再过滤得到第五滤饼；

(d)冷冻干燥：向步骤(c)最终所得滤饼中加入水，再经冷冻干燥得到医药级美法仑。

8.根据权利要求7所述的医药级美法仑的制备方法，其特征是：在步骤(a)中，所述原料为4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。

9.根据权利要求7或8所述的医药级美法仑的制备方法，其特征是：在步骤(c)中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第六滤饼；将第六滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第七滤饼；将第七滤饼与酸混合后，加入活性炭脱色，抽滤得第八滤液；将所得第八滤液用碱调pH值为3.5-7，再过滤得到第九滤饼。