[发明专利]医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药级美法仑及其盐酸一盐和二盐的制备和纯化方法，属于有机化学及药物化学领域。

背景技术

美法仑(MelpHalan)，又叫4-(双(2-氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸)及其盐酸一盐和二盐均是已知的抗肿瘤药。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐和二盐的应用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤。美国专利p-Bis-(2-Chloroethyl)aminophenylalanine and the Process for the Production thereof(专利号：US 3032584)和美国专利Process for the Production of p-Bis-(2-Chloroethyl)aminophenylalanine(专利号：US 3032585)各自公开了一种美法仑的生产工艺。但这些专利的生产工艺都不能使用便宜的工业级原料来生产医药级的美法仑。

发明内容

本发明的目的是提供一种医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备。

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

本发明医药级二盐酸美法仑的制备方法包括以下步骤：

(a)氯化反应：以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物，

式I中，X代表氧或氮；R₁代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；R₂和R₃各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；

(b)水解/成盐反应：将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；

(c)纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；

(d)二次成盐/冷冻干燥：将步骤(c)最终所得滤饼用盐酸二次成盐，所得溶液经冷冻干燥后得到医药级二盐酸美法仑。

进一步地，本发明在步骤(a)中，所述原料为4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。

进一步地，本发明在步骤(c)中可进行滤液回收和提纯，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼用酸溶解，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。

本发明医药级一盐酸美法仑的制备方法包括以下步骤：

(a)氯化反应：以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物，

式I中，X代表氧或氮；R₁代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；R₂和R₃各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；

(b)水解/成盐反应：将步骤(a)所得氯化产物用酸进行水解反应，后过滤，将所得第一滤液用碱调节pH值为0.5-3，再经过滤得到第二滤饼和第二滤液；

(c)纯化：将步骤(b)所得第二滤饼用酸溶解，再加入活性炭脱色，后抽滤得第三滤液，将所得第三滤液用碱调节pH值为0.5-3，后再过滤得到第四滤饼和第四滤液；

(d)冷冻干燥：向步骤(c)最终所得滤饼中加入水，再经冷冻干燥得到医药级盐酸美法仑。

进一步地，本发明在步骤(a)中，所述原料为4-[双(2-羟乙基)-氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。

进一步地，本发明在步骤(c)中可进行滤液回收和提纯，即将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调pH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用酸溶解，再用碱调pH值到0.5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼用酸溶解，加入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调pH值为0.5-3，再过滤得到第八滤饼。

本发明医药级美法仑的制备方法包括以下步骤：

(a)氯化反应：以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到氯化产物，