[发明专利]一种喹唑啉衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法。

背景技术

临床使用的抗肿瘤化学药物包括细胞毒性药物和分子靶向药物两大类。细胞毒性抗肿瘤药物(如顺铂等)都是非特异性的，它们在抑制和杀伤异常增殖的肿瘤细胞的同时，对其它增殖较快的正常细胞也同样产生抑制和杀伤作用，由此产生的毒副作用以及肿瘤细胞对药物先天或获得性的抗药性等问题一直是制约细胞毒性化疗药物临床应用的瓶颈。

近十年来，针对肿瘤细胞特异的增殖、分化和凋亡机制，高选择性的分子靶向治疗药物得到迅速发展。但是，许多对肿瘤细胞高表达的蛋白激酶有很好抑制活性的小分子化合物，由于水溶性差或毒副作用大，以及易产生抗药性而不能被临床应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有分子靶向特性的可以作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂的喹唑啉衍生物及其制备方法，该喹唑啉衍生物的结构上含有潜在金属配位位点，能与细胞毒性的金属类抗肿瘤化合物配位，以改善酪氨酸蛋白激酶抑制剂的水溶性，同时降低细胞毒性药物的毒副作用。该类蛋白激酶抑制剂不仅有很好的激酶抑制效果，而且在与钌、铂等金属配位后具有很好的细胞毒性抗肿瘤性能。

本发明提供了一种喹唑啉衍生物，其中，该衍生物具有通式(1)表示的分子结构：

在通式(1)中，R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团，m和n相同或不同，为0-5的整数。

本发明还提供了该喹唑啉衍生物的制备方法，其中，该方法包括提供第一反应物A，所述第一反应物A为式(a)所示的化合物，式(a)中R₁₀₀和R₁₀₁相同或不同，独立地选自氢或甲基，并且其中至少一个为氢；该方法包括用式(Q1)所示的基团取代式(a)中的R₁₀₀位置的氢或甲基和/或用式(Q2)所示的基团取代式(a)中的R₁₀₁位置的氢或甲基；R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团，m和n相同或不同，为0-5的整数；

本发明提供的喹唑啉衍生物为一类酪氨酸蛋白激酶抑制剂Iressa衍生物，由于含有潜在金属配位位点，能够取代细胞毒性金属配合物(如钌有机金属配合物、顺铂等)中的一个或多个配体，合成出的配合物作为一种单分子多靶点抗肿瘤配合物能同时作用于蛋白激酶(或蛋白磷酸酶)和DNA。而且所述酪氨酸蛋白激酶与细胞毒性的金属钌(II、III)和铂形成配合物，使一批由于水溶性差而不能作为分子靶向药物的高活性蛋白激酶抑制剂重新成为候选化合物；另一方面，通过一个或多个分子靶向药物单元的引入降低细胞毒性金属抗肿瘤药物的使用剂量和频率，达到降低单一靶向细胞毒性药物毒副作用的目的。而且，“单分子多靶点”作用机制的引入将有助于降低肿瘤细胞对药物产生抗药性。

采用酶联免疫吸附分析(ELISA)对本发明中提供的蛋白激酶抑制剂活性测定，结果表明所合成的化合物对酪氨酸蛋白激酶EGFR有很好的抑制活性。

附图说明

图1-a为由实施例1得到的终产物的X射线衍射晶体结构图，图1-b为与其对应的化合物的结构式；

图2为在ELISA测试条件下测得的编号为LQ1001的参比化合物的IC₅₀曲线图；

图3为在ELISA测试条件下测得的由实施例1得到的中间产物B，编号为ZW1002的化合物的IC₅₀曲线图；

图4为在ELISA测试条件下测得的由实施例1得到的终产物，编号为ZW1003的化合物的IC₅₀曲线图。

具体实施方式

根据本发明提供的喹唑啉衍生物，其中，该衍生物具有通式(1)表示的分子结构：

在通式(1)中，R和R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团，m和n相同或不同，为0-5的整数。

其中，R和/或R’中的至少一个为含有能够与贵金属配位的原子的基团，例如，R和/或R’中能够与贵金属配位的原子可以为氧原子、氮原子和硫原子中的一种或多种。优选情况下，R和/或R’中能够与贵金属配位的原子为氧原子和/或氮原子；所述氧原子可以为羟基中的氧原子，所述氮原子可以为胺基中的氮原子或芳香杂环上的氮原子。具体来说，所述胺基可以为脂肪族胺基，所述芳香杂环可以选自咪唑环、吡啶环、2，2’-联吡啶环、菲洛啉环和8-羟基喹啉环中的一种。R和/或R’中能够与贵金属配位的原子个数可以根据配位的需要适当选择，通常可以为1-3个。