[发明专利]一种温敏性可降解微水凝胶及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种温敏性可降解微水凝胶及其制备和应用。

背景技术

微凝胶是具有胶体尺寸(1nm～μm)的溶胀在良溶剂中的交联的乳胶粒，其分子结构介于支链大分子和聚合物宏观网络结构之间。根据溶剂的不同，聚合物凝胶又分为水凝胶和有机凝胶。其中微水凝胶在水溶液体系中能够均匀分散，具有良好的溶胀性能和对外界刺激的响应性能，因此微水凝胶在药物可控缓释和生物传感器等方面有巨大的应用前景。

目前关于聚合物水凝胶，尤其是刺激响应性水凝胶的研究比较热门。典型的外界刺激有温度、pH值、溶剂、盐浓度、光、声场、电场、压力等，当高分子凝胶受到这些外界刺激时发生体积变化，利用这种刺激响应特性，可以将高分子凝胶用作传感器、执行元件、开关。由此可以制得pH响应性凝胶、温度响应性凝胶、光响应性凝胶以及生化响应性凝胶等等。其中研究最多的是温度响应性微凝胶，特别对N-异丙基丙烯酰胺经交联共聚制成的微凝胶的研究尤为突出，因为温度改变容易控制，无论体内或体外都容易达到响应所需的条件。由于微水凝胶具有很好的生物相容性、对环境刺激的响应性能以及在水溶液中的均匀分布和可流动性，因此微水凝胶体系在生物医用、药物可控缓释的实际应用中具有更大的优势。

到目前为止，国内外有许多关于生物降解聚合物、智能水凝胶的报道，但是关于同时具有生物降解和智能响应的微凝胶的报道仍相对较少。其中报道的大部分的生物降解水凝胶不具有智能响应的性能，并且只是以块状本体水凝胶的形式存在，难以具有微凝胶这种胶体颗粒的尺寸可控性和在水介质中的流动性的特点，应用范围受限；另一方面，通过设计微水凝胶的组成与结构使其具有可降解的交联点的研究正在得到国内外研究者的广泛专注。

专利号为ZL200410013315.6的中国专利公开了一种生物可降解温度敏感性水凝胶及其制备方法，这种大孔魔芋葡甘聚糖水凝胶引入了N-异丙基丙烯酰胺单元，同时具有良好的温敏性能和生物降解性能，可以吸附和包埋药物应用于药物控释，但是该水凝胶是本体块状凝胶，不具有微水凝胶胶体颗粒的微小尺寸，缺少在水介质中的流动性，难以像微水凝胶一样能够有效输送到体内病变部位。

专利号为ZL 200610039297.8的中国专利公开了一种以N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸等为主单体，在化学交联剂存在下，引发聚合制备pH及温度双重敏感性纳米水凝胶的方法，其纳米水凝胶的粒径为30-200nm，但该制备方法还需要使用表面活性剂，造成纳米水凝胶的透析纯化时间长达2周，该种微水凝胶可以利用到医用药物领域，但由于其不具有生物降解性能，在生命体内长时间的残留会对生命体造成危害。

申请号为03115319.4的中国专利申请和专利号为ZL 200410017390.X的中国专利公开了一种温敏性可降解微凝胶及其制备方法，该微凝胶完全由合成高分子组成，具有反向的温度敏感性和可降解性，其主要可降解组分也为聚丙交酯链段，但其在微凝胶的制备过程中需要用到一种甚至多种非离子性表面活性剂，即乳化剂，这样不利于微凝胶的纯化，影响到其在生物医学领域的应用。

发明内容

本发明提供了一种温敏性可降解的微水凝胶，适合在生物医用、组织修复及药物可控和缓释中应用。

一种温敏性可降解的微水凝胶，其结构如式M3所示：

式M3中，m为L-乳酸的重复单元数，n为乙二醇的重复单元数，m＝9～21，n＝23～69。

上述式M3所示的温敏性可降解的微水凝胶通过以下方法制备：

由N-烷基丙烯酰胺单体M1和如式M2所示的双键封端的聚(L-乳酸)-聚乙二醇-聚(L-乳酸)(PLLA-PEG-PLLA)三嵌段共聚物交联剂在引发剂作用下经化学反应而成，M1、M2的质量比为(95～99.2)∶(0.8～5)；

式M2中，m为L-乳酸的重复单元数，n为乙二醇的重复单元数，m＝9～21，n＝23～69。

所述的如式M2所示的双键封端的聚(L-乳酸)-聚乙二醇-聚(L-乳酸)(PLLA-PEG-PLLA)三嵌段共聚物具有可降解性和生物相容性，其数均分子量为2000～7000。

所述的N-烷基丙烯酰胺单体M1为具有温度敏感性的N-异丙基丙烯酰胺或N，N-双乙基丙烯酰胺单体。

所述的引发剂为本领域内常用自由基类引发剂，优选为过硫酸钾或过硫酸铵。