[发明专利]一种赖诺普利酯的分离方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种过程强化提取技术分离药物或中间体的方法，更具体的涉及一种赖诺普利酯的分离方法。

(二)背景技术

赖诺普利(Lisinopril)是由美国默克公司(Merck)开发，于1987年上市。赖诺普利是依那普利拉的赖氨酸衍生物，为第三代长效血管紧张素转化酶抑制剂类药物，能治疗高血压及其他心脑血管疾病的结构是依那普利的活性代谢物Enalaprilate的赖氨酸衍生物，其亲水性比其他ACE抑制剂大，具有长效抗高血压作用，耐受性良好。

赖诺普利酯(I)

赖诺普利关键中间体赖诺普利酯(I)含有两个肽键、一个羧基、一个羧酸酯基团；由于有羧基，该物质具有一定的水溶性；由于有羧酸酯基团，该物质可溶于非极性有机溶剂。传统产业化生产使用的釜式提取分离方法，由于赖诺普利酯化物水溶性较大，导致提取次数多，效率低，操作复杂，提取能耗高。因此，急需寻找一种简便而高效的提取分离方法。

赖诺普利酯(I)的提取分离过程主要分离两个部分：

1)由赖诺普利合成过程中的中间体酸酐NCLY(II)与L-脯氨酸(III)经碱性条件反应，再水解而得的水解液含有大量的赖诺普利酯(I)，需要提取分离目标产物I。

2)赖诺普利酯(I)水解合成赖诺普利(IV)的过程，由于水解不完全，反应液进行分离提纯IV过程中，需要回收未完全水解的(I)，再进行后续的分离提取过程得到原料药赖诺普利(IV)。

环隙式离心萃取技术是一种高效的液-液萃取技术。它与传统釜式萃取技术和塔式萃取技术相比，工作原理上的差别是前者是在离心力场中实现两相混合液的分相，而后两者都是在重力场中实现分相。相对于重力萃取，环隙式离心萃取技术具有许多显著优点：1)分相性能好，处理能力大；2)两相物流存留量小，接触时间短；3)传质效率高；4)设备紧凑，所用空间少；5)可显著减轻劳动强度和改善劳动环境等。

本项目拟采用环隙式离心萃取技术，高效萃取赖诺普利酯的合成过程和水解液中未水解的赖诺普利酯，解决溶剂用量大、能耗高、三废产生量大、提取率低等问题，实现赖诺普利酯的高效萃取，符合绿色化工发展趋势。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产安全可靠、工艺简单、提取效率高、溶剂用量少、三废能耗少、连续操作并便于实施的赖诺普利酯的提取分离方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种式(I)所示的赖诺普利酯的分离方法，所述方法以含有赖诺普利酯的料液为原料，所述含有赖诺普利酯的料液来自于下列之一：(a)在合成赖诺普利过程中由式(II)所示的中间体酸酐NCLY与式(III)所示的L-脯氨酸经碱性条件反应，再水解而得的含有赖诺普利酯的水解液；(b)赖诺普利酯水解合成式(IV)所示的赖诺普利过程中，反应液进行分离提纯时回收得到的未完全水解的含有赖诺普利酯的料液；所述的方法为：将含有赖诺普利酯的料液，以有机溶剂为萃取剂，利用环隙式离心萃取器组成2～8级的串联逆流离心萃取系统，进行环隙式离心萃取，所得的萃取相经浓缩回收有机溶剂，得到赖诺普利酯。

所述含有赖诺普利酯的料液中赖诺普利酯的质量含量通常为2～30％，可用液体色谱检测得到。

本发明所述的有机溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合物：C1～C5的卤代烷烃、C2～C8的脂肪酯、C4～C10的烷烃、C4～C10的环烷烃、环己酮、异丁醇、甲苯、二甲苯或石油醚，优选有机溶剂为下列一种或两种以上任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、环己酮、异丁醇、甲苯、二甲苯、环己烷或石油醚，最优选有机溶剂为乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、甲苯或三氯甲烷。

本发明所述的萃取在10～50℃温度下进行，优选在20～40℃温度下进行。

本发明所述萃取剂的体积流速与含有赖诺普利酯的料液的体积流速的比为0.2～3.0∶1.0，优选为0.2～1.0∶1.0。

本发明所述的萃取串联级数为2～8级，优选为3～6级。所述的萃取可重复进行1～6次，即以单个或多个串联萃取器，以萃取剂进行多次往复萃取。所述环隙式离心萃取器的转速为1500～5000转/分。