[发明专利]盐酸替罗非班中间体合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，是指药物盐酸替罗非班关键中间体4-(4-卤丁基)吡啶的合成。

背景技术

盐酸替罗非班(Tirofiban Hydrochloride)，化学名：N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物，CAS号：150915-40-5，是一种新型可逆性非肽类血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GP IIb/IIIa受体的结合，静脉注射本品可抑制体外血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。

4-(4-卤丁基)吡啶是合成盐酸替罗非班的关键中间体。

专利WO9316995公开了一合成路线，以4-甲基吡啶为原料，首先用正丁基锂理化，再与1，3-溴氯丙烷缩合，得4-(4-氯丁基)吡啶。该法适用的正丁基锂价格昂贵，反应过程中用量较大，无形中增加了生产成本；并且该反应温度极低，需要严格控制无水条件，难以实现工业化生产。

CN1415606公开了另一条合成路线，该方法以4-吡啶乙烯为原料，通过缩合、高温脱羧、氢化铝锂还原、卤代制得4-(4-氯丁基)吡啶。该方法原料较贵，反应条件苛刻，适用了敏感化学品，存在安全隐患，且反应步骤多，收率不高，难以实现工业化生产。

发明内容

鉴于合成4-(4-氯丁基)吡啶的现有技术的各种缺陷，本发明提供了一种操作简便，反应条件温和，收率较高，非常适合于工业化生产4-(4-氯丁基)吡啶的合成新方法。

本发明以4-溴甲基吡啶或4-溴吡啶为原料，在合适的一定量的溶剂中，金属单质的存在下，与1，3-或1，4卤代烷反应一定时间制得4-(4-氯丁基)吡啶，具体合成路线如下：

M：Mg、Zn、Fe、Al、Cu、Se

R：X或CH₂X

X：Cl、Br、I₂

n＝3或4

本发明以4-卤甲基吡啶或4-卤吡啶为原料，用无水四氢呋喃、无水乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或几种的混合溶剂为溶剂，以单质碘、二溴乙烷、碘甲烷、C₁-C₁₀的有机金属镁化合物为引发剂，在20-110℃反应5-18h制得化合物的有机金属化合物，在-10-110℃的温度下，与1，3-或1，4-卤代烷反应1-18h左右即得4-(4-卤丁基)吡啶。

本发明的优点在于：首次提出先把原料制得有机金属化合物，再与1，3-或1，4-卤代烷缩合，代替先用正丁基锂对原料理化再与1，3卤代烷缩合，避免了低温反应，也避免了使用敏感化学品正丁基锂。本发明操作简便，反应条件温和，收率高，非常适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明做进一步说明，但本发明范围不受所举实施例的限制。

实施例14-(4-卤丁基)吡啶的制备

在1L装有回流装置的干燥的四口瓶中加入30g金属镁，60ml无水四氢呋喃，单质碘1g，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加含100g4-溴甲基吡啶的四氢呋喃溶液500ml，滴毕升温至回流保温8h左右使其充分反应完全。冷却，控温-10-10℃滴加1，3-氯溴烷100g，自然回温至室温搅拌2h，升温至回流保温5h，冷却，控温0-25℃滴加3mol的稀盐酸至镁屑消失，浓缩出体系中的四氢呋喃，加水1L搅拌，抽滤，40-45℃干燥，得白色固体88.7g，收率：90.4％。

实施例24-(4-卤丁基)吡啶的制备

在1L装有回流装置的干燥的四口瓶中加入35g金属镁，70ml无水四氢呋喃，碘甲烷3g，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加含100g4-溴吡啶2-甲基氢呋喃溶液500ml，滴毕升温至回流保温15h左右使其充分反应完全。冷却，控温-10-10℃滴加1，4-溴氯烷119g，自然回温至室温搅拌2h，升温至回流保温8h，冷却，控温0-25℃滴加3mol的稀盐酸至镁屑消失，浓缩出体系中的四氢呋喃，加水1L搅拌，抽滤，40-45℃干燥，得白色固体95.6g，收率：89.1％。

实施例34-(4-卤丁基)吡啶的制备

在1L装有回流装置的干燥的四口瓶中加入30g金属镁，60ml无水四氢呋喃，二溴乙烷4g，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加含100g4-溴甲基吡啶的甲苯溶液500ml，滴毕升温至回流保温15h左右使其充分反应完全。冷却，控温-10-10℃滴加1，3-二溴烷129g，自然回温至室温搅拌2h，升温至回流保温5h，冷却，控温0-25℃滴加3mol/L的稀盐酸至镁屑消失，浓缩出体系中的四氢呋喃，加水1L搅拌，抽滤，40-45℃干燥，得白色固体85.3g，收率：86.9％。