[发明专利]一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法

权利要求书

1.一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，由手性选择剂、连接臂和载体组成，所述的手性选择剂为具有结构通式(I)的化合物；手性选择剂通过硅烷偶联剂共价键连结到载体上；

其中R₁为RCO-，H-，RNHCO-；

其中R₂为RNH-，RO-，RR′N-，OH；

所述的R为脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；

所述的脂肪烷烃基含有3～18个碳的直链或支链；

所述的′N为H或脂肪烃基。

2.如权利要求1所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的手性选择剂为酒石酸的衍生物；

所述的共价键的连接臂是γ-叠氮基丙基三乙氧基硅烷。

3.如权利要求2所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的酒石酸的衍生物是从单酰胺化酒石酸在N，N′-二环己基碳二亚胺DCC和1-羟基苯骈三氮唑HOBt做催化剂下与另一种胺脱水缩合而成；反应优化当量比为单酰胺酒石酸∶胺∶DCC∶HOBt＝1∶1∶1.5∶1.5。

4.如权利要求1所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的载体为硅胶以及其它色谱用填料，硅胶为色谱用球形、无定形硅胶以及有机无机杂化硅胶。

5.如权利要求1所述的一种酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的R₁/R₂还有一个或多个的手性中心。

6.一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，包括两种方法：一是含炔基的酒石酸衍生物与叠氮化硅胶通过“点击化学”反应，另一是先合成的手性硅烷单体再与活化硅胶共价键合。

7.如权利要求6所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，将反应起始物L-酒石酸在甲苯溶剂中与酰氯进行催化反应，酰氯滴加完毕后向反应体系中滴加二氯亚砜促使反应进行彻底，反应液冷却析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯润洗，得到白色固体即为酸酐；

将上一步得到的酸酐溶于溶液中；

在冰水浴条件下缓慢滴加2倍量的胺类物质，反应体系用2M的盐酸水溶液洗至酸性，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到单酰胺化的酒石酸；

在冰水浴条件下，将上步产物溶于溶剂中，缓慢滴加一当量的丙炔胺，分批加入1-羟基苯骈三氮唑，N，N′-二环己基碳二亚胺，室温下反应过夜，反应液过滤，滤液分别用1M的盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各萃取三遍，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到带有炔基的双酰胺酒石酸衍生物；

带有炔基的双酰胺酒石酸衍生物通过两种途径键合到硅胶上，一种是通过“点击化学”的方法与叠氮化硅胶反应48小时，所得的硅胶用乙二胺四乙酸二钠盐水溶液洗涤以除去铜离子；另一种是先与硅烷偶联剂γ-叠氮基丙基-三乙氧基硅烷反应形成带有三唑环的硅烷单体，将此手性单体硅烷单体和活化硅胶加入烧瓶中，在甲苯溶液中加热回流反应48小时，所得到的硅胶用砂芯漏斗过滤，依次用甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮洗涤；将干燥好的改性硅胶溶于甲醇中，匀浆化，然后使用匀浆填充机将其填压至不锈钢的HPLC空柱中。

8.如权利要求6所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，将反应起始物酒石酸和乙酸酐在浓硫酸催化下加热反应制的乙酰基保护的酒石酸酐；酒石酸酐再与丙炔胺在冰水浴下反应得到单酰胺化的酒石酸；单酰胺化的酒石酸在1-羟基苯骈三氮唑和N，N′-二环己基碳二亚胺作催化剂的条件下，和胺反应得到二酰胺的酒石酸衍生物，然后脱保护，其二醇再与含有酰氯或异氰酸酯的物质反应得到所需的酒石酸二酰胺化合物，再将酒石酸二酰胺化合物键合到硅胶上。

9.如权利要求7所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，所述的γ-叠氮基丙基三乙氧基硅烷优化当量是酒石酸衍生物的1.2～2倍量，以0.2当量碘化亚铜作为催化剂，无水无氧条件下操作；其中，所述的反应过程中过量的γ-叠氮基丙基三乙氧基硅烷和铜离子通过硅胶柱除去，得到纯度较高的硅烷单体。

10.如权利要求7或者权利要求8所述的一种酒石酸衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，所述的硅胶为表面含有硅羟基的活化硅胶；所述的硅胶以1M的盐酸水溶液为活化剂，活化时间为12个小时。