[发明专利]多西紫杉烷/类固醇复合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种多西紫杉烷/类固醇复合物及其制备方法，本发明还涉及紫杉烷/类固醇复合物的用途，属医药制剂技术领域。

背景技术

多西紫杉烷类化合物，代表性药物为多西紫杉醇(又称多烯紫杉醇，多西他赛，Docetaxel，商品名泰素帝)，具有重要的抗肿瘤活性，临床上广泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌等的治疗。由于其几乎不溶于水，目前用于临床的多西紫杉醇普通注射剂系采用吐温80和无水乙醇为溶剂制备无菌过滤的浓溶液。由于吐温80易引发严重过敏反应，除有禁忌症外，所有人在接受泰索帝治疗前均必须预口服糖皮质激素类，如地塞米松，在泰索帝滴注一天前服用，每天16mg(例如：每日2次，每次8mg)，持续3天。

针对多西紫杉醇注射剂存在的问题，自多西紫杉醇上市后的二十余年来，国内外药剂学工作者开展了广泛的新型释药系统研究，涉及的技术方案包括环糊精包合物、脂质体、聚合物胶束、纳米粒等，但至今未能取得突破，市售制剂仍为吐温80增溶的普通注射剂。

水包油亚微乳是利用药物的亲脂性，将药物溶于油相，以天然磷脂为乳化剂，经高压均质乳化制备而得到的平均粒径在600nm以下的乳液。由于药物存在于内油相，避免与水及空气接触，能够克服难溶性药物因溶解度低和稳定性差而不利于制成液体制剂的缺陷。与脂质体、纳米粒或聚合物胶束等技术相比，亚微乳更具产业化发展优势，可采用终端灭菌，临床上可直接滴注，不会在静滴过程中析出药物，使用方便安全。以亚微乳作为载体发展多西紫杉醇新制剂具有良好的前景。

多西紫杉醇在油中(尤其是中链油)溶解度较高，有利于水包油亚微乳的制备，但进一步研究发现，多西紫杉醇的油溶液或多西紫杉醇的水包油亚微乳液均不能耐热压灭菌，灭菌后杂质明显升高，限制了亚微乳输液的终端灭菌处理。有人曾偿试采取无菌过滤方式制备亚微乳输液或冻干乳剂，但对于大容量输液，无菌过滤存在安全隐患，无法用于临床治疗。

为提高药物在油相中溶解度和油溶液的灭菌稳定性、突破限制多西紫杉醇亚微乳剂研究的关键技术，本申请对多西紫杉醇/脂质复合物进行了研究，以期通过脂质复合物的制备，使药物与脂质材料通过分子间相互作用而形成复合体，提高药物在油中的溶解度或油溶液的灭菌稳定性，为亚微乳制剂的研究提供良好的中间载体。

本申请的发明人开展了以下探索性研究：以胆固醇、大豆卵磷酯(S75)、蛋黄卵磷脂(E80)、DMPC、DMPG、SPC-3、DSPG为脂质材料，采用旋转蒸发法制备多西紫杉醇脂质复合物，以复合物在混合油(大豆油与中链油按1∶1等体积混合)中的溶解度为指标，考察脂质复合物的形成对多西紫杉醇油溶性及油溶液稳定性改善效果。探索性研究结果表明，不论是天然磷脂还是合成磷脂，制备的磷脂复合物均使药物在油中的溶解度发生了不同程度的降低，而且还使得药物油溶液的灭菌后的杂质水平明显升高，稳定性下降；而以胆固醇为脂质材料形成的复合物，对药物油溶性有一定的增加作用，更有意义的是，使多西紫杉醇在油溶液中的灭菌稳定性明显提高，灭菌后的杂质明显低于多西紫杉醇的油溶液。

因此，通过多西紫杉烷/类固醇脂质复合物的制备，有望为多西紫杉醇终端灭菌亚微乳剂的研究提供良好的中间载体。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种多西紫杉烷/类固醇复合物，其由多西紫杉烷与类固醇复合而成。多西紫杉烷与类固醇的摩尔比为1∶0.25～40，优选1∶0.5～20，更优选1∶1～10。

本发明的多西紫杉烷/类固醇复合物，其特征在于，所述的多西紫杉烷为多西紫杉醇或多西紫杉醇衍生物中的任何一种，优选多西紫杉醇；所述的类固醇脂质材料为游离类固醇、类固醇衍生物或类固醇酯中的至少一种。

所述的游离类固醇选自胆固醇、7-氢化胆固醇(又称7-脱氢胆固醇)、羊毛固醇、谷甾醇、菜籽固醇、真菌固醇、牡蛎固醇、豆甾醇、麦固醇和麦角固醇，优选胆固醇、7-氢化胆固醇和麦角固醇，更优选胆固醇；所述的类固醇衍生物选自胆酸、脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸；所述的类固醇酯选自类固醇的中链饱和或不饱和脂肪酸酯(碳链中碳原子6～12个)或类固醇的长链饱和或不饱和脂肪酸酯(碳链中碳原子12～26个)，优选中链不饱和的脂肪酸酯和长链不饱和的脂肪酸酯，更优选长链不饱和脂肪酸酯。

优选的长链不饱和脂肪酸酯为胆固醇亚油酸脂、胆固醇亚麻酸脂、胆固醇棕榈酸脂、胆固醇油酸酯、胆固醇硬脂酸酯和胆固醇肉豆蔻酸酯，更优选胆固醇油酸酯和胆固醇棕榈酸酯。

本发明的多西紫杉烷/类固醇复合物还可以含有抗氧化稳定剂。