[发明专利]高纯度头孢硫脒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢硫脒的制备方法，特别是涉及杂质溴乙酰-7-ACA含量低的高纯度头孢硫脒的制备方法。

背景技术

头孢硫脒，化学名称为(6R,7R)-3-[(乙酰基氧基)甲基]-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，其结构式如下：

头孢硫脒结构式

头孢硫脒为第一代b-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似。对革兰阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性球菌的作用尤强。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。

2005年版《中国药典》规定：单个杂质最高含量不超过1.0%，总杂质含量不超过2.5%；2010年版《中国药典》规定单个杂质最高含量不超过0.5%，总杂质含量不超过1.5%。因而对头孢硫脒的质量要求大大提高了，要求制备高纯度的头孢硫脒产品。另外，头孢硫脒具有内盐结构，遇热不稳定，在生产贮存的过程中容易发生降解。而头孢硫脒纯度的提高，也有利于头孢硫脒稳定性的提高。

目前，生产头孢硫脒常用7-ACA为其原料，与溴乙酰溴反应，生成溴乙酰-7-ACA，溴乙酰-7-ACA再与N,N’-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒粗品，粗品进一步精制得到符合药典要求的头孢硫脒，其生产过程示意图如图1所示，反应式如下：

一般而言，头孢硫脒的主要杂质有：去乙酰头孢硫脒，去乙酰氧头孢硫脒，反应原料残留物溴乙酰-7-ACA、N,N’-二异丙基硫脲。其中，杂质溴乙酰-7-ACA是反应中间体，它对头孢硫脒安全性影响最大。已经发现人的神经系统对溴的化合物很敏感，在人体中注射或吸收少量溴的化合物后，神经便会逐渐被麻痹，主要是由于溴离子有抑制大脑皮层运动区的作用，含溴化合物对人体有着不同程度的毒副作用。按现行方法（US 3,646,025）制备的头孢硫脒粗品，溴乙酰-7-ACA的残留量约为1.7%～2.0%，而溴乙酰-7-ACA通过精制步骤的去除率大约是80%～85%，溴乙酰-7-ACA在头孢硫脒成品的含量约0.5%～0.8%。假如能在制备头孢硫脒的反应过程中就控制溴乙酰-7-ACA的残留量，将能有效地降低或完全清除其在头孢硫脒成品的残留，对提升头孢硫脒安全性有重大意义。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种有效降低溴乙酰-7-ACA残留的安全性更好的头孢硫脒的制备方法。

目前，溴乙酰-7-ACA与N,N’-二异丙基硫脲一般是在有机溶剂(如二氯甲烷)中，在有机碱(如三乙胺)条件下，发生反应，生成头孢硫脒。本发明人发现，反应溶剂的极性对反应有重要影响，以极性溶剂为反应溶剂，会引发多种副反应，增加副产物，且收率低；以非极性或低极性溶剂为反应溶剂，副反应少，但溴乙酰-7-ACA的残留高，且通过浸泡、洗涤等方法难以有效去除溴乙酰-7-ACA杂质，通过重结晶也一般只能去除80～85%，这就影响了头孢硫脒纯度。

本发明在溴乙酰-7-ACA与N,N’-二异丙基硫脲的反应中，以非极性溶剂或低极性溶剂作为反应溶剂，同时添加少量如低级醇或酰胺等的极性溶剂作为辅助溶剂，严格控制反应溶剂与辅助溶剂两者的比例，可以有效地控制头孢硫脒析晶过程，最后加入非极性溶剂或低极性溶剂作为析晶溶剂。既避免副反应的发生，又大幅度降低溴乙酰-7-ACA残留，且反应收率高。本发明关键是反应开始时，要严格控制反应溶剂与辅助溶剂的比例，在一个恰当的范围内，既避免副反应发生，降低溴乙酰-7-ACA的残留量，且改变头孢硫脒晶体粒度及晶体外观。

通过本发明方法的实施，能在制备头孢硫脒粗品的过程中就有效控制溴乙酰-7-ACA的残留量，使其在头孢硫脒粗品的残留量由原来的1.7%～2.0%左右降低到0.2%或更低（例如有时可以做到0.1%左右），进一步精制得到的头孢硫脒结晶中，溴乙酰-7-ACA的含量可以降低到0.1%或更低（有时可以做到达到未检出的程度），极大地降低其在头孢硫脒成品的残留。

根据本发明，本发明技术解决方案如下：