[发明专利]一种甲磺酸雷沙吉兰新的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于抗帕金森氏病药物甲磺酸雷沙吉兰的一种新的制备方法，属甲磺酸雷沙吉兰制备技术领域。

背景技术：

甲磺酸雷沙吉兰(R)-N-2-Propynyl-1-indanamine methanesul-fonate是用于单一或辅助左旋多巴治疗帕金森病的药物。帕金森病的病理变化主要特征之一是多巴胺神经元的退化，从而导致多巴胺释放不足。甲磺酸雷沙吉兰作为一种不可逆的选择性单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，能增强多巴胺的传导信号，阻断脑内多巴胺的分解，同时可提高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的提高还具有多巴胺能运动功能障碍。另外，与其它抗帕金森病药物不同的是该药还具有神经保护作用。甲磺酸雷沙吉兰于2005年2月在欧洲上市，并已获FDA的批准函。与同类药物司立吉兰(Selegiline)相比，该药毒副作用(主要包括失眠，恶心和幻觉)的发生率低，药效好，选择性好，具有良好的市场前景。

专利CN101381314A公开了一种雷沙吉兰的制备方法：以R-1-茚胺为原料，经过酰化、炔丙基取代、脱酰基三步反应制得雷沙吉兰；合成路线如下：

TATB→四丁基溴化铵。

此合成工艺的缺点在于：①关键中间体R-1-茚胺的成本较高；②反应收率较低；③反应步骤过长，不利于工业化生产。

专利CN102900A公开了另一种雷沙吉兰的制备方法，即：R-1-茚胺与炔丙基氯(或炔丙基溴)经取代反应制备，或用1-茚胺的外消旋体与炔丙基氯(或炔丙基溴)取代后，经手性拆分获得；合成路线如下：

消旋或R型X＝Cl，Br。

此合成工艺的缺点在于：①除生成1-茚胺氮上炔丙基单取代的所需仲胺外，同时生成双取代的叔胺，降低了反应收率；②1-茚胺价格昂贵，且副反应的存在致使该路线生产成本提高；③存在拆分过程，产率过低；④产品需经柱层析，蒸馏等纯化，也限制了该工艺用于工业化大生产。

专利U.S.Patent 5532415A还报道了另两种合成雷沙吉兰的方法，即：

(1)1-氯茚或1-溴茚与炔丙基胺反应，合成路线如下：

此工艺的缺点是：1-氯茚或1-溴茚性质不稳定，易发生自身消除反应。

(2)1-茚酮与炔丙基胺反应首先生成相应的亚胺，然后用硼氢化钠还原亚胺的碳氮双键，合成路线如下：

此工艺的缺点是：生成亚胺的副反应严重，不利于工业化生产。

虽然现有技术中报道了许多合成雷沙吉兰的合成方案，但都存在如上所述的一定缺陷，而不利于工业化生产。

发明内容：

本发明的目的在于，提供一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，该方法为手性合成，反应路线独特，具有收率高，操作简单，成本低，对环境污染少等优点，适用于工业化生产。

本发明是通过如下技术方案来实现上述目的的：

一种甲磺酸雷沙吉兰的新的制备方法，所述的甲磺酸雷沙吉兰是手性胺类化合物，其特征在于，它包括以下步骤：

第一步：以1-茚酮为起始原料，在50～100℃温度条件下，先引入手性试剂(手性试剂与1-茚酮的摩尔比为0.8∶1～2∶1)及钛酸异丙酯(钛酸异丙酯与1-茚酮的摩尔比为0.5∶1～2∶1)，用合适的溶剂溶解(溶剂量为8～12mL/g 1-茚酮)，反应后再用硼氢化钠还原(硼氢化钠与1-茚酮的摩尔比为1∶1～2∶1)，即得到化合物(III)

所述的溶剂包括但不仅限于以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃，正庚烷，甲苯，甲基叔丁基醚；

所述的反应温度的合适温度为55～80℃，最佳温度为60～75℃；

所述的手性试剂包括但不仅限于以下物质中的一种：手性的胺，手性的酰胺，手性的羧酸，手性的氨基酸，以手性叔丁基亚磺酰胺为合适选择。

第二步：将第一步中得到的化合物(III)溶于合适的溶剂中(溶剂量为8～12mL/g化合物III)，在10～60℃温度条件下，加入合适的碱(加入的碱为1.0～2.0当量)及3-卤丙炔(3-卤丙炔与化合物III的摩尔比为1∶1～2∶1)，取代得到化合物(IV)

所述的3-卤丙炔为3-氯丙炔或3-溴丙炔；

所述的合适的溶剂包括但不仅限于以下物质中的一种：甲醇，乙醇，异丙醇，甲基叔丁基醚，乙醚，乙酸乙酯，四氢呋喃，DMF；

所述的反应温度的合适温度为30～50℃，最佳反应温度为35～45℃；