[发明专利]一种甲氧沙林的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甲氧沙林的合成工艺。

背景技术

甲氧沙林(Methoxsalen，1)，又称花椒毒素(xanthotoxin)、8-甲氧补骨脂素(8-MOP)，化学名为：8-甲氧基-呋喃香豆素，最早从大阿美(Ammimajus L.)果实中分离获得，现发现主要存在于伞形科和芸香科等植物中。甲氧沙林是一种光敏剂，具有很强的光敏性，临床上主要用于光化学疗法治疗白癜风、牛皮癣(银屑病)等皮肤顽疾。近些年来发现甲氧沙林对血液中多种DNA病毒和RNA病毒等有很好的灭活作用，另外，还可以诱导肿瘤细胞凋亡。

天然植物资源中花椒毒素含量为0.1％～0.3％，远不能满足临床对该药物的使用需求。国外对其合成工作研究较早。Seshadri TR等报道(IndianJ Chem，1963，292(1)：291-294.)以7，8-二羟基香豆素或8-乙酰-7-羟基香豆素为原料，转化成甲氧沙林的总收率为5％～8％。

N.J.de Souza等报道(J Heterocycl Chem，1966，42(3)：42-45.)以8-甲氧基-7-羟基香豆素(8)和烯丙基溴为原料，经取代、Claisen重排、氧化、环合反应得甲氧沙林(1)，四步反应总收率为13％。

该工艺中，原料烯丙基溴易燃、高毒，且反应生成高毒的溴化物气体；在甲氧沙林粗品结晶中用到一类溶剂苯；环合反应收率仅为27％，导致整个工艺收率低，不适合工业化生产。

Liu YY等报道(J Heterocycl.Chem，1979，16(4)：799-801.)以2，6-二羟基苯甲醚(12)为原料，经Hoesch反应、环合、催化氢化、Gattermann反应、DDQ脱氢、Knoevenagel反应、最后脱羧得甲氧沙林，七步反应总收率约为9％。

该工艺中，Hoesch反应、Gattermann反应、DDQ脱氢和脱羧这四反应的后处理均需硅胶柱层析，Gattermann反应中用到了剧毒的氰化锌，脱羧反应收率低(仅为31％)。总之，该合成工艺路线长，后处理繁琐，成品总收率低、生产成本高，这使得该工艺难以实现工业化大生产。

Pentti N等报道(J Hetercycl Chem，1980，17(7)：985-987.)以1，2，3-三甲氧基苯(19)为原料，经傅-克反应、氯甲基化、环合、硼氢化钠还原、氧化、三氯化铝脱甲基、Knoevenagel反应、脱羧得甲氧沙林，八步反应总收率约20％。孔令义等(中国药物化学杂志，1992，2(3)：48-51.)、王来友等(中国药物化学杂志，2004，14(3)：154-157.)分别用与Pentti N报道的相似工艺进行合成，均为九步反应，总收率分别为7％、9％。

Pentti N的工艺中，氯甲基化反应需通入大量的氯化氢气体，导致废酸液排放增大，对环境有很大的污染。氧化反应选用三氧化铬-浓硫酸，高锰酸钾等多种氧化剂，但这些氧化剂选择性低，反应不易停留在醛，很易继续氧化为酸，使后处理困难，收率低。王来友在氧化工艺中以氯铬酸吡啶盐(PCC)为氧化剂，上述这些含铬氧化剂是有毒化合物，对环境有很大的破坏。孔令义和王来友的工艺总收率均低。

发明内容

本发明的目的就是提供一种合成路线短、工艺简单、原料易得、质量好、收率高，适合工业化生产的甲氧沙林的合成路线与合成工艺。

本发明的技术方案是：以连苯三酚(2)为原料，经傅-克反应引入氯乙酰基得2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)，环合后得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)，(4)在活性镍催化下氢化还原得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃(5)，接下来与DL-苹果酸反应生成2，3-二氢花椒毒酚(6)，甲基化后得2，3-二氢花椒毒素(7)，最后脱氢芳香化得到甲氧沙林(1)，六步反应总收率29％。

本发明的合成路线如下：

本发明具体的合成工艺步骤如下：

a、傅-克反应：用连苯三酚(2)作为起始原料，以连苯三酚(2)∶氯乙酸∶三氯氧磷摩尔比为1∶1.05～1.50∶0.5～0.8投料，在50～65℃下反应1.5～3小时，然后加水反应1小时，后处理得2，3，4-三羟基-2-氯代苯乙酮(3)；

b、环合反应：将化合物(3)与无水乙酸钠以1∶2.0～5.0摩尔比投料，在低级醇溶剂中回流5～10小时，后处理后重结晶得6，7-二羟基-苯并二氢呋喃-3-酮(4)；