[发明专利]头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种活性成分含量稳定的药物组合物。具体地说，涉及到一种晶型好，6～60℃左右，5ml注射用水，2克无菌头孢曲松钠/舒巴坦钠，5分钟内摇后能全溶的药物组合物，又涉及到一种能在与所有临床常规输液以任意比例稀释给药时，其中头孢曲松钠的含量都能保持稳定，且溶解快速、不产生结晶和降解产物、不受气温影响的含β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠和头孢曲松钠的药物组合物，有效期达到36个月。

背景技术

头孢曲松钠是一种半合成头孢类抗生素，抗菌谱广、副作用小，被广泛用于临床。针对产β-内酰胺酶致病菌导致感染性疾病的治疗中头孢曲松钠常和酶抑制剂舒巴坦钠配合使用，能够有效治疗耐药菌所导致的中重度感染性疾病。但在临床应用过程中，人们发现含头孢曲松钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的复合制剂溶于输液中经常会出现浑浊，头孢曲松钠和舒巴坦钠的含量下降，从而终止使用。

头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂在溶液中含量的稳定性与pH值高低有密切关系，头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂pH值在5.0～6.5之间最稳定。中国药典规定，头孢曲松钠在pH值为6.0～8.0的溶液中最稳定，而舒巴坦钠在pH值为4.5～6.5的溶液中最稳定。当溶液pH值＜4.5时，会因部分头孢曲松钠的可逆性析出而产生外观混浊，当溶液pH值＞6.5时，舒巴坦钠极易分解。

头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂临床使用时必须将其溶解于稀释剂中方可使用，目前临床上最常用溶解的稀释剂为5％或10％葡萄糖注射液和5％的葡萄糖盐水，其pH值在3.8左右，均偏酸性，用此输液来溶解传统头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂后，此时输液的pH值在4.0左右，头孢曲松钠就会析出而导致溶液出现浑浊，头孢曲松钠的含量下降影响疗效，并且析出的头孢曲松结晶物一旦不小心流入病人的体内将造成重大的医疗事故。这给临床用药带来很大的不便和危险，并延缓病人的给药时间，导致护士对使用该药产生抵制情绪，影响临床使用。

传统头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂中的头孢曲松钠溶解性极差，自然溶解需30分钟左右，溶药时费时、费力、给繁忙的临床护理工作带来诸多不便宜，给病人带来用药延迟的缺点。

头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂遇金属、空气、氧气以及在极性水溶液中很不稳定，易生成致敏的高聚物及发生降解产生其他杂质。

上述问题，严重影响传统头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂在临床上的使用，且迄今为止未能得到根本有效的解决。

发明内容

本发明的目的是提供一种含量稳定的舒巴坦钠和头孢曲松钠的药物组合物，以解决现有技术中存在的上述不足，该药物组合物能与所有临床常规输液以任意比例稀释给药时，保持其中头孢曲松钠含量稳定，溶解快速、不产生结晶和降解产物，且不受气温的影响，并且有效期达到36个月。

本发明的药物组合物中头孢曲松钠、舒巴坦钠、稳定调节剂的重量比为1～100∶0.25～100∶0.0005～9，重量比优选为1～50∶0.25～50∶0.0005～1。

上述药物组合物中，所述pH值调节剂选自氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或精氨酸钠水溶液中的一种或多种，其优选浓度为0.1～0.3mol/L，也可以选自也可以选自NaAc/HAc、Na₂CO₃/NaHCO₃等缓冲溶液。

本发明的药物组合物为冻干共晶粉粉针剂或冻干剂。

本发明的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：稳定调节剂，加入到稳定调节剂处理好的预冷却到10℃以下的非金属容器中(所述的药物组合物遇金属、空气或氧气、极性水溶液不稳定，生成易致敏的高聚物，药物组合物的疗效也降低)在无菌条件下，在无菌氮(或共他无菌惰性气体)气流下，在70％乙醇溶液中，加入头孢曲松钠、舒巴坦钠，搅拌使溶解完全，加入稳定调节剂，调溶液的pH值在6.0～6.5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48～-20℃)、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉原料。

所选冻干保护剂选自：甘氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、甘露醇、果胶、羟丙基纤维素、葡萄糖、精氨酸、乳酸、水解明胶、阿拉伯胶、乳糖、糊精、山梨醇、肌醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、DL-苏氨酸、木糖醇、白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陈、可溶性淀粉、羟甲基纤维素、血清、抗坏血酸、半胱氨酸和中的一种或几种联合作为保护剂。