[发明专利]4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物以及制备方法和用途，属于化学医药领域。

背景技术

恶性肿瘤已成为人类死亡的第二大死因，严重地威胁着人类的健康。而在我国，据最新统计，肿瘤已成为我国人民死亡的第一大原因，据最新流行病学调查资料显示：我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3％的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。传统的肿瘤治疗方法主要为以外科手术为主的多学科综合治疗。由于现有的治疗手段或药物的选择性不高，在杀灭肿瘤细胞的同时损害体内某些类型的正常细胞，使治疗过程中出现明显的毒副作用。近年来随着分子生物学的进展和对癌症发病机制的深入研究，出现了以特定分子为靶点的抗肿瘤药物，如gefitinib(Iressa)、erlotinib(Tarceva)、Gleevec(imatinib)、Nexavar(sorafenib)、Sutent(sunitinib malate)等。越来越多的资料显示，Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK通路在肿瘤进展及转移过程中具有显著作用，且与诸多生长因子包括EGFR、VEGF及血小板衍生生长因子(PDGF)等密切相关。许多肿瘤细胞存在Raf/MEK/ERK通路的上调，而Raf为该通路中的一个关键激酶，可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号转导调节作用。一旦该通路发生过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。迄今已发现Raf激酶在多种肿瘤中存在异常激活，包括恶性黑色素瘤，乳头状甲状腺癌，肾癌、肝细胞癌以及非小细胞肺癌等。因此，对Raf激酶进行抑制可能成为靶向治疗的有效途径之一。此外，Raf激酶与肿瘤细胞对化疗产生耐药机制间可能存在的关联，也为Raf激酶抑制剂与传统化疗的联合应用提供了理论依据。

基于Raf激酶抑制剂在抗肿瘤中的重要价值，本发明的发明人近年来开展了针对Raf激酶的靶向小分子药物设计和合成研究工作，设计并合成了一些实体化合物，经过体外细胞筛选，发现其中的一些化合物对肿瘤细胞增殖具有一定的抑制活性，通过进一步的结构优化和合成，得到了一些新型的化合物，它们在多种肿瘤细胞株上显示出良好的抑制活性，并在体内实验中也显示了较好的结果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能有效抑制Raf激酶的活性，并且能广泛抑制多种类型的人肿瘤细胞系生长的抗癌药物化合物及其合成方法。

本发明的技术方案是提供4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物，所述衍生物的结构如式I所示：

其中，R为苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄卤代烷基、烯基、烷氧基。

优选的，R为苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、硝基取代苯基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄卤代烷基、烯基、烷氧基。

更优的，R为甲氧基苯基、三氟甲基苯基、卤代苯基、C₁～C₄卤代烷基。

最优的，所述4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物为：

4-(4-(3-甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，

4-(4-(3，5-二甲氧基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，

4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，

4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，

4-(4-(2，4-二氯)苯甲酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，

或4-(4-氯乙酰胺基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I所示化合物的合成方法，由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与相应化合物通过酰化反应制备得到，具体可以采用以下几种方法：

a、由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代酰氯以吡啶作为溶剂和缚酸剂，通过酰化反应制备得到；

b、由4-(4-氨基苯硫基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与取代酰氯以四氢呋喃作为溶剂和碳酸钾作为缚酸剂，通过酰化反应制备得到。