[发明专利]星型多臂PLGA/PEG两亲性嵌段共聚物及其应用

说明书

技术领域：

针对目前尚无有效治疗手段延缓慢性阻塞性肺疾患(简称慢阻肺，COPD)的病程或抑制小气道及肺实质的炎症，提供一种新型COPD药物载体材料，利用该材料可制备得到的多种剂型的肺靶向药物，通过静脉注射和吸入给药，达到治疗COPD的目的；其可增加药物对靶组织的指向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。

背景技术：

慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病甚至心力衰竭、呼吸衰竭等医学上通称为慢性阻塞性肺疾患，据世界卫生组织统计报道，慢性支气管炎、肺心病等慢性阻塞性肺疾患已是世界上第四位死亡原因，且呈上升趋势，我国更为严峻。

COPD在世界范围内的重要性和发病率的日益增加已引起广泛的关注，然而，COPD的药物治疗鲜有进展，有的针对炎性过程，或针对结构细胞。有些特殊的治疗方法是阻止COPD发生发展中炎症细胞进入气道以及肺实质，包括采用拮抗黏附分子和化学因子的药物，以及拮抗TNF-α和增加IL-10的治疗方法。目前抑制纤维化的疗法主要是针对转化生长因子-β1和蛋白酶激活受体-2的研究。针对丝氨酸蛋白酶和MMP的抑制剂，阻止对肺的破坏，阻断肺气肿的发展。在新疗法治疗COPD的早期临床研究中，一个需着重考虑的问题是如何将药物有效地运送到周围肺病变区，以及寻找有效的生化标记物和导引技术，而不影响正常的组织和器官。设计和构建能够特异性导向病变器官、组织或细胞的靶向性传递系统，可将药物或显影剂富集于病变部位，而在正常部位分布很少，可以大大降低药物的毒副作用。靶向性给药还对研究疾病的发病机理、提高临床影像诊断的灵敏度、实现个性化治疗具有非常重要的意义，是目前临床治疗COPD的迫切需求。

国内外有研究发现，粒径在5～30um范围内的药物分子通过被动靶向浓集于肺，过小易到达肝，过大易在静注时栓塞。金属氧化物类、多肽与蛋白类(酶)、核苷酸类、糖类及其它生物活性小分子等具有主动靶向作用。金属氧化物或金属螯合物作为物理靶向材料，通过温场、磁场的导向作用，将包载药物的纳米粒子浓集或固定于生物体内的某一个特定部位或区域，并通过扩散和渗透作用使药物得以缓慢释放，且对周围正常组织不产生毒副作用。如在磁共振影像(MRI)中，为得到某一部位的清晰图像，防止其他器官干扰，通过磁靶向作用，将磁性对比剂富集到这个器官附近，药物形成高浓度区域，缓慢释放。

多肽和蛋白类靶向分子包括单克隆抗体或抗体片段、RGD短肽类、细胞生长因子的受体等。单克隆抗体或抗体片段是最普遍的靶向分子，常用的抗体有：抗血小板内皮细胞粘附分子(PECAM)-1抗体、抗肿瘤相关抗原(TAA)抗体、抗组织因子(TF)单克隆抗体—因子VII(factor，f VII)、抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体等，是炎症、心血管及肿瘤疾病靶向治疗中常用的靶向抗体分子。RGD短肽是指含精-甘-天冬序列片段的短肽分子，靶向于内皮细胞表面的整合素类粘附受体，可以调控内皮细胞与纤维蛋白原、层粘连蛋白的粘附，是药理学干预的主要靶标。

糖类靶向分子包括乳糖、半乳糖为末端的糖蛋白、肝素等，作用于肝实质细胞(PC)上的去唾液酸蛋白受体，该受体介导的胞吞作用使其携载的药物定向转运。天然或人工合成与sLeX结构类似的低聚糖，如甘草多糖、路易斯寡糖及其衍生物等，能与选择素特异性识别和结合，从而靶向到处于激活状态的血管内皮表面，阻断选择素的生理效用，达到抗炎的目的。

理论上，如果我们能够设计同时高效载药和靶向分子的载体，通过靶向分子的主动靶向作用，将药物导向病变部位，即实现直接对病症细胞释放药物，可大大降低药物的全身毒副作用，将从根本上改变目前的COPD治疗现状。因此研究和发展多功能靶向性药物传递系统具有非常重要的意义，是当今医学界的迫切需求。

基于以上需求的主动靶向药物的设计和合成，成为生物医药领域研究的核心挑战。要求药物载体分子在载靶分子、载药前后不仅具有稳定性、体内安全性，还要求具有多个活性基团以连接靶向分子、连接后不影响靶向分子的活性；具有灵活可调的亲水性和疏水性链段，可通过化学或物理结合包载诊断显影剂、治疗药物，实现高载药容量；具有相对简单的制备工艺，可制成不同剂型适应不同靶向部位、不同给药途径的需要。