[发明专利]一种合成培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种合成培南侧链的双环中间体的制备方法，其特征在于，所述双环中间体

的结构式如下反应路线中的式（I）所示：

所述制备方法如下：

1）式（Ⅲ）化合物在有机碱作用下，与羧基活化剂反应生成式（Ⅳ）化合物，反应温度为-30～-5℃，反应时间为0.5～2h，羧基活化剂与式（Ⅲ）化合物的物质的量比为2.0～1.2：1；

其中，R³为吡咯烷N上的保护基，选自叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基或二异丙基磷酰基；

2）式（Ⅳ）化合物在有机碱作用下，与羟基活化剂反应生成式（Ⅴ）化合物，反应温度为-20～-5℃，反应时间为0.5～2h，羟基活化剂与式（Ⅳ）化合物的物质的量比1.5～1.05：1；

3）式（Ⅴ）化合物与硫化物在低温下环合得到双环化合物(Ⅰ)，反应温度为-20～0℃，反应时间为1～5h，硫化物与式（Ⅴ）化合物的摩尔比为2～8：1。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂是磺酰氯化合物、磺酸酐、烷基氯甲酸酯、烷基酰氯化合物、N，N-羰基二咪唑或二环已基碳二亚胺、特戊酰氯或氯甲酸异丙酯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯化合物是甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯；所述磺酸酐是甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述烷基氯甲酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯；所述酰氯化合物是草酰氯或特戊酰氯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、咪唑或喹啉。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫化物是硫化钠、硫氢化钠或硫化钾。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在各反应步骤中用到的溶剂选自醚类、卤代烷烃、乙睛、甲苯、乙酸乙酯或DMF。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述醚类是环氧乙烷、乙醚或四氢呋喃；所述卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。

8.权利要求1所述式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物与胺开环缩合得到培南侧链化合物(Ⅱ)，反应式如下：

所述胺是任意一级胺或二级胺；

反应中的溶剂是环氧乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙酸或DMF；反应温度为0～40℃，反应时间为30min～24h。

9.根据权利要求8所述式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于，所述一级胺是NH₂PhCO₂H或NHBSO₂NH₂；所述二级胺是HN(CH₃)₂或HN(CH₃)C₂H₅。