[发明专利]一种合成培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成培南类侧链的关键中间体的制备方法和应用。 

背景技术

美罗培南（Meropenem）、尔他培南(Ertapenem)等碳青霉烯类抗生素，从结构上看，都是由培南母核与2,4位取代的吡咯烷侧链（Ⅱ）经化学缩合而成。因此，找到一种合成上述吡咯烷侧链化合物（Ⅱ）的通用的方法，对于合成培南类抗生素方面具有重要意义。 

吡咯烷侧链化合物（Ⅱ）的合成，研究比较多的是以L-羟脯氨酸为起始原料，经过N-保护、羧基活化、羟基活化，4-位发生双分子亲核取代反应（SN₂反应）翻转构型、活化的羧基与胺缩合、水解反应等步骤得到（Ⅱ）。反应路线如下： 

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这种制备方法往往合成路线过长，制备过程复杂,总收率不高，而且不是一种通用的简便的制备方法。 

为了克服传统方法的缺点，近年来也有一些文献介绍通过先合成双环中间体化合物（如下式（I））来制备培南侧链化合物。但是，这些文献方法都不约而同地存在一些缺陷，如专利US5322952A1，采用了通硫化氢的方法环合，这对环境不友好，不适宜工业化生产；专利US5648501A，对羧基的活化选用二苯基磷酰酯，虽然收率较高，但是价格昂贵成本太高，也不适宜大规模生产。 

发明内容

本发明的目的在于，提供一种廉价的、适宜工业化生产的合成培南侧链双环中间体（I）的新方法，以及用该中间体合成相应培南侧链化合物的方法。 

以反式-L-羟脯氨酸为起始原料，经N上保护后，用“一锅法”进行羧基活化、羟基活化、再环合得到式（I）化合物；式（I）化合物与对应的胺缩合得到保护的培南侧链化合物，反应路线如下所示。 

一种合成培南侧链的双环中间体的制备方法，其特征在于，所述双环中间体 

的结构式如下反应路线中的式（I）所示：

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所述制备方法如下： 

1）式（Ⅲ）化合物在有机碱作用下，与羧基活化剂反应生成式（Ⅳ）化合物，反应温度为-30～-5℃，反应时间为0.5～2h，羧基活化剂与式（Ⅲ）化合物的物质的量比为2.0～1.2：1；

其中，R³为吡咯烷N上的保护基，选自叔丁氧羰基（t-BOC）、对硝基苄氧羰基（PNZ）、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基（AOC）、苄氧羰基（Cbz）、二异丙基磷酰基（DIPP）等；

2）式（Ⅳ）化合物在有机碱作用下，与羟基活化剂反应生成式（Ⅴ）化合物，反应温度为-20～-5℃，反应时间为0.5～2h，羟基活化剂与式（Ⅳ）化合物的物质的量比1.5～1.05：1；

3）式（Ⅴ）化合物与硫化物在低温下环合得到双环化合物(Ⅰ)，反应温度为-20～0℃，反应时间为1～5h，硫化物与式（Ⅴ）化合物的摩尔比为2～8：1。

所述羧基活化剂是磺酰氯化合物、磺酸酐、烷基氯甲酸酯、烷基酰氯化合物、N，N-羰基二咪唑(CDI)、二环已基碳二亚胺(DCC)、氯甲酸异丙酯或特戊酰氯，优选氯甲酸异丙酯和特戊酰氯。 

所述磺酰氯化合物是甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯；所述磺酸酐是甲磺酸酐或对甲苯磺酸酐；所述烷基氯甲酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯或氯甲酸叔丁酯；所述酰氯化合物是草酰氯或特戊酰氯。 

所述有机碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、咪唑或喹啉。 

所述硫化物是硫化钠、硫氢化钠和硫化钾。 

在各反应步骤中用到的溶剂选自醚类、卤代烷烃、乙睛、甲苯、乙酸乙酯或DMF。 

所述醚类是环氧乙烷、乙醚或四氢呋喃；所述卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。 

所述式(Ⅰ)化合物的应用，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物与胺开环缩合得到培南侧链化合物(Ⅱ)，反应式如下： 

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所述胺是任意一级胺或二级胺，所述一级胺如NH₂PhCO₂H、NHBSO₂NH₂等；所述二级胺是HN(CH₃)₂、HN(CH₃)C₂H₅等。 

反应中的溶剂是环氧乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙酸或DMF；反应温度为0～40℃，反应时间为30min～24h。