[发明专利]丹参酮衍生物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域。具体地说，本发明提供用于治疗心脑血管的药物丹参酮衍生物及其制备和用途---丹参酮ⅡA磺酸钠水合物及其制备方法和用途。本发明还涉及本发明丹参酮ⅡA磺酸钠水合物的制备和在制备心脑血管病预防和治疗的药物中的应用。 

背景技术

丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA)是从我国中药丹参中提取得到的。丹参酮ⅡA磺酸钠是由丹参酮ⅡA(TanshinoneⅡA)(化学学报，1978，3：199-206)，经磺化后得到的，药物的水溶性强，疗效比丹参酮ⅡA强。丹参酮ⅡA磺酸钠能明显抑制高钾引起的钙内流增加，与传统的钙拮抗剂维拉帕米有相似的作用。丹参酮ⅡA磺酸钠通过对KATP、KCa的钾通道开放和钙通道阻滞的协同或联合作用，可明显减少血管平滑肌上的自发电活动，引起血管舒张，在心血管疾病的治疗中具有重要的应用价值。到目前为止，国内外公开的文献仅报道了丹参酮ⅡA磺酸钠(TanshinoneⅡA Sulfonate sodium，C₁₉H₁₇NaO₆S，分子量：396.39)，尚没有报道丹参酮ⅡA磺酸钠结晶水合物及其制备方法和用途。 

发明内容

本发明的发明人在研究中令人意外地发现，含有结晶水的丹参酮ⅡA磺酸钠(即，丹参酮ⅡA磺酸钠水合物)的引湿性远低于不含结晶水的丹参酮ⅡA磺酸钠，并且含有结晶水的丹参酮ⅡA磺酸钠比不含结晶水的丹参酮ⅡA磺酸钠更能稳定的存在，便于储存和运输，并在室温下具有良好的水溶性，更易于制成水溶性的制剂。此外，与丹参酮ⅡA磺酸钠无水物相比，本发明的丹参酮ⅡA磺酸钠水合物具有良好的滑动性，从而改善制剂的可操作性。基于上述发现，本发明的发明人完成了本发明。 

一方面，本发明提供丹参酮ⅡA磺酸钠结晶水合物，其分子式为C₁₉H₁₇NaO₆S·nH₂O，其中n＝0.5～4.0。 

在一个实施方案中，本发明提供丹参酮ⅡA磺酸钠水合物，其分子式为C₁₉H₁₇NaO₆S·nH₂O，其中n＝0.5～3.0或n＝0.5～2.5。 

在一个具体实施方案中，本发明提供丹参酮ⅡA磺酸钠水合物，其中n＝2.5。 

在另一个具体实施方案中，本发明提供丹参酮ⅡA磺酸钠水合物，其中n＝1.5。 

在另一个具体实施方案中，本发明提供丹参酮ⅡA磺酸钠水合物，其中n＝0.5。 

本发明的丹参酮ⅡA磺酸钠水合物可具有不同的晶型，例如，从甲醇-水、乙醇-水或丙酮-水为结晶或重结晶体系而制备出来的丹参酮ⅡA磺酸钠0.5、1.5、2.5、3.5水合物的X-射线粉末衍射图谱可以有所不同。 

另一方面，本发明提供具有粉末X射线衍射特征的丹参酮ⅡA磺酸钠1.5水合物。 

在一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-80°)测量范围内，本发明的丹参酮ⅡA磺酸钠0.5水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：约3.7，7.6，9.0，9.6，15.3，22.0，26.0，27.6，29.8。 

在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-80°)测量范围内，本发明的丹参酮ⅡA磺酸钠1.5水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：约3.7，6.2，7.3，8.8，9.2，11.5，14.7，15.4，17，17.7，20.6，21.2，25.9， 27.1，27.6，29.4。 

在另一个实施方案中，利用粉末X射线衍射法测量，在衍射角2θ(3-80°)测量范围内，本发明的丹参酮ⅡA磺酸钠2.5水合物可以在包括如下2θ值的位置具有相应的特征值：约3.7，4.3，6.2，7.3，8.8，9.3，11.5，14.7，15.4，17，17.7，21.2，25.9，27.3，27.6，29.4。 

再一方面，本发明提供本发明丹参酮ⅡA磺酸钠结晶水合物的制备方法，该方法包括：