[发明专利]一种普拉格雷中间体α-环丙羰基-2-氟苄基卤的制备方法

说明书

技术领域

本发明是一种普拉格雷中间体α-环丙羰基-2-氟苄基卤的制备方法。属于化工和制药领域中化合物的制备。

背景技术

噻吩并吡啶类药物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治疗血栓的形成和相关的疾病。普拉格雷作为新一代的噻吩吡啶类口服抗血小板药物也已上市，其盐酸盐结构式如下结构式II所示，上市商品名为Effient。

EP0542411首先报道了合成普拉格雷最为重要的的方法，主要以α-环丙羰基-2-氟苄基卤(I)和2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的盐酸盐(IV)缩合而得到。

作为关键中间体化合物I是通过环丙基-2-氟苄基酮卤化得到，如下式所示：

而现有的卤化反应方法并不理想，因此寻找更为简单、环保、安全节能的卤化方法显得尤为重要。Mezei Tibor等人申请的专利WO2009068924总结了现有的制备α-环丙羰基-2-氟苄基卤(I)的方法。

第一种用溴素在四氯化碳、二氯甲烷或乙酸中溴化化合物a，反应时间长，最为重要的是化合物I的纯度低，无论哪种溶剂纯度都低于30％，而且副产物与产物化合物I结构相似，无论是柱色谱分离还是精馏分离都很困难。专利EP0542411便是采用的此种方法，而专利US20100094013用氯气在二氯甲烷中氯化化合物a，操作困难，工业化设备要求高，收率仅80％左右。

第二种方法的溴化试剂为NBS，催化剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等，溶剂为四氯化碳、氯仿，反应时间长、回流反应温度较高，虽然相比第一种方法纯度有所提高，但也才80％左右，收率仅70％左右，其中反应过程中非常容易冲料，造成危险情况。目前大多数报道是采用的此种方法，例如专利US6693115、WO2009062044、WO2009066326，它们与第一种方法一样，化合物I的分离纯化困难。而专利WO2009122440采用了新的溴化试剂DBDMH，虽然收率能达到93％，但DBDMH用量较大，而且并未报道其纯度，同样也需要回流，反应时间较长。

上述两种方法共同的缺点是反应时间长、反应温度高，反应溶剂毒性高，环境要求高，最为重要是产物纯度低，收率不高，分离困难。

Mezei Tibor意识到上述方法的种种缺点，并且工业化困难，因此在专利WO2009068924中报道了新的溴化方法。他们采用了卤化氢溶液和双氧水为卤化试剂，或者用卤化碱金属盐、硫酸、双氧水为卤化试剂，根据此法制备化合物I纯度得到了很大的提高，一般纯度都大于85％，甚至能达到95％，最为重要的是杂质主要是未反应的原料，它并不参与制备普拉格雷的下一步反应，因此不需要分离除去，即便分离，由于分子量相差大所以通过蒸馏即可。但是根据其权利要求书第六项和第七项可知：反应仍需要添加易溶于水的有机溶剂和相转移催化剂，有机溶剂例如二氧六环、乙酸、四氢呋喃、1-4个碳的醇，它们当在工业化时需量大，同样对环境污染，而且易溶于水回收难，回收耗能大；其次卤化反应温度较高，一般都在80℃-90℃。

以上方法所用催化剂大都是自由基引发剂，因此反应机理基本都是自由基反应，自由基反应的缺点就是一旦引发反应剧烈不易控制，危险程度大，而且副反应较多，这是产物纯度低，杂质较多的原因。

综上所述，现有技术中还存在如下不足：

1.卤化反应时间长，反应温度高，产品纯度低，产率低。

2.采用有机溶剂为反应介质，浪费能源，污染环境。

3.采用自由基引发剂，因此反应机理基本都是自由基反应，应剧烈，不易控制，存在安全隐患，而且副反应较多，导致产物纯度低。

发明内容

发明内容

本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，而提供一种卤化反应时间短，反应温度低，产品纯度高、收率高；反应平稳、安全，节约能源，有益于环境保护的普拉格雷中间体α-环丙羰基-2-氟苄基卤的制备方法。

本发明的目的可以通过如下措施来达到：

本发明的普拉格雷中间体α-环丙羰基-2-氟苄基卤的制备方法，其特征在于：以环丙基-2-氟苄基酮(a)为起始原料，催化剂存在并搅拌下，在无溶剂介质中，控制反应温度在0～70℃范围内，与卤化试剂反应0.5～3小时，制备目标产物α-环丙羰基-2-氟苄基卤(1)，反应式如下：

式中，X为氯原子或者溴原子。