[发明专利]一种具有宫缩作用药物的生产工艺无效
申请号: | 201010544419.5 | 申请日: | 2010-11-12 |
公开(公告)号: | CN102146122A | 公开(公告)日: | 2011-08-10 |
发明(设计)人: | 李新宇;姚志勇;支钦 | 申请(专利权)人: | 深圳市健元医药科技有限公司 |
主分类号: | C07K7/56 | 分类号: | C07K7/56;A61K38/12;A61P15/04 |
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地址: | 518000 广东省深圳市南山*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 具有 作用 药物 生产工艺 | ||
1.一种固相合成卡贝缩宫素的方法,包括以下步骤:
1)以氨基树脂为载体,脱保护;
2)将Fmoc-Gly-OH的羧基与树脂的氨基相连,得到Fmoc-Gly-氨基树脂;
3)依序列固相合成剩余保护氨基酸;
4)脱除半胱氨酸的侧链保护基;
5)在半胱氨酸的巯基上接入溴丁酸;
6)去末端氨基Fmoc保护;
7)进行固相环化;
8)切割,得到卡贝缩宫素粗肽;
9)精制,得到卡贝缩宫素纯品。
2.权利要求1所述的方法,其氨基树脂为Rink Amiide MBHA树脂,树脂替代度为0.8~1.2mmol/g;其保护氨基酸分别是Fmoc-Gly,Fmoc-Leu,Fmoc-Pro,Fmoc-cys(Trt),Fmoc-Asn(Trt),Fmoc-Gln(Trt),Fmoc-Ile,Fmoc-Tyr(Me),4-Br-butyric acid;其缩合试剂为TBTU/HOBt/DIEA;其保护氨基酸以及缩合试剂的投料量是2~5倍当量;其接氨基酸过程中的每一步都经Kaiser Test,颜色呈阴性则依次接保护氨基酸。
3.权利要求1所述的方法,其脱除半胱氨酸侧链保护基的试剂是1%TFA/DCM。
4.权利要求1所述的方法,其溴丁酸是在DIEA/DMF作用下、与半胱氨酸的疏基反应。
5.权利要求1所述的方法,其环化试剂是TCTU/DIEA,溶剂为DMF。
6.权利要求1所述的方法,其裂解试剂是按TFA∶EDT∶water=95∶2.5∶2.5的体积比配制而成。
7.权利要求1所述的方法,其卡贝缩宫素纯品是粗肽经反相高效液相色谱法分离纯化而得,其色谱条件为:
色谱柱:Φ15cm
色谱柱填充剂:十八烷基硅烷键合硅胶(C18)10μm
上样量:≤30g目的肽/次
检测波长:230nm
流速:400ml/min
流动相:A:0.5%醋酸水溶液;B:乙腈
色谱条件:梯度程序见下表。
8.一种卡贝缩宫素冻干粉针剂,其特征在于所述制剂由主药卡贝缩宫素、赋形剂、pH调节剂与注射用水组成;其主药卡贝缩宫素的浓度优选5-1000μg/ml。
9.权利要求8所述制剂,其武形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、山梨醇;优选1-10%w/v甘露醇和1-10%w/v乳料。
10.权利要求8所述制剂,其pH值调节剂选自冰醋酸、盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等,调节pH为2.5至6.0之间;优选用冰醋酸调pH为3.0-5.5。
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