[发明专利]一种具有宫缩作用药物的生产工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种以卡贝缩宫素为主药的宫缩药物的生产工艺，尤其涉及卡贝缩宫素的一种固相合成法及冻干粉针剂制剂工艺。

背景技术：

卡贝缩宫素(Carbetocin)是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。

卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到一个明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续大约1个小时，因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后，在收缩的频率与幅度方面都比催产素要长，并且对有出血倾向、需额外使用缩宫素者，卡贝缩宫素耐受性好，与缩宫素一样有效甚至更有效。

目前临床常用的促进子宫收缩药物麦角新碱，会导致恶心、呕吐、高血压和冠脉痉挛等。卡贝缩宫素是一种长效的类催产素药物。与麦角新碱相比，使用卡贝缩宫素在预防经阴道分娩的产后出血方面同样有效，并且恶心、呕吐、高血压的发生比例显著降低。

因此卡贝缩宫素在临床上有很好的应用前景，具有很高的开发价值。

卡贝缩宫素的结构如下：

分子式C₄₅H₆₉N₁₁O₁₂S

分子量988.16

本方法提供了一种产率更高，环境污染更小以及制剂更稳定的生产工艺。

已上市的卡贝缩宫素注射液的处方包含有100μg/ml醋酸卡贝缩宫素，9.0mg/ml氯化钠，50nl/ml冰醋酸。其稳定性差，只可于冰箱温度2℃～8℃保存，不能冻存。卡贝缩宫素冻干粉针剂克服了注射剂存在稳定性差的不足，具有分散度高，稳定性好等优点。

发明内容：

本发明的目的在于提供卡贝缩宫素的一种固相合成法及冻干粉针剂制剂工艺。本发明提供了一种高收率、低成本、环境污染小、有利于实现产业化的卡贝缩宫素固相合成方法，以及能改善制剂的稳定性、延长有效期、便于室温贮藏的冻干粉针剂。

本发明固相合成法中一些常用的缩写具有以下含义：

Fmoc：芴甲氧羰基

TBTU：O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯

HOBt：1-羟基苯骈三唑

DIEA：N，N-二异丙基乙胺

TFA：三氟醋酸

DCM：二氯甲烷

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

TCTU：6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯

EDT：乙二硫醇

Water：水

Trt：三苯甲基

Me：甲基

一种固相合成卡贝缩宫素的方法，采取以下技术方案：

1)以氨基树脂为载体，脱保护；

2)将Fmoc-Gly-OH的羧基与树脂的氨基相连，得到Fmoc-Gly-氨基树脂；

3)依次固相合成序列剩余保护氨基酸；

4)脱掉半胱氨酸的侧链保护基；

5)在半胱氨酸的巯基上接入溴丁酸；

6)去末端氨基Fmoc保护；

7)进行固相环化：

8)切割，得到卡贝缩宫素粗肽；

9)精制，得到卡贝缩宫素纯品。

附图说明：

图1为本发明固相合成卡贝缩宫素的工艺流程图。