[发明专利](S)-α,α-[(2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型Ⅱ及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗血小板聚集药物领域，更具体地说，是涉及(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型II及其制备方法。 

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。 

导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。 

专利ZL200510016205.X提供了一种新的ADP受体阻滞剂类抗血小板化合物I，在具有良好的生物活性的同时，相较于传统ADP受体阻滞剂类抗血小板药氯吡格雷具有更加优越的理化性质。 

化学结构： 

化学名为： 

(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼。 

专利ZL200510016205.X中记载的该化合物的合成方法如下： 

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷38g、无水乙醇30mL，搅拌下缓慢加热，使反应原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，继续加热至回流，保温反应4小时，(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50mL蒸馏水和30mL二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，得白色固体23.4g。(HPLC：97.16)，m.p.139.0～139.3℃。 

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物4g、无水甲醇40mL，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，滴加0.79g丙酮，加毕，保温反应3小时(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，无水甲醇3×2mL洗涤，干燥，得固体产物(HPLC：99.8％)。m.p.169.1～170.8℃，Rf＝0.3[单点，展开剂：石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1]。 

但专利ZL200510016205.X中并没有涉及式I化合物的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是非常重要的。 

发明人按照专利ZL200510016205.X中记载的该化合物的合成方法，并多次重复试验进行尝试，均得到单一的晶体X-粉末衍射数据，特征如下(见附图1)： 

用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。 

经多个批次的熔点测定，熔点在169.1～170.8℃之间。 

发明内容

本发明的一个目的是提供(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的一种新晶型II。 

本发明的另一个目的是提供(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的新晶型II的制备方法。 

本发明还有一个目的是提供(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型II作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗血小板聚集药物方面的应用。 

现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。