[发明专利]形貌可控侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于材料的静电喷射领域，具体涉及侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈的微球的制备过程的形貌调控方法。

背景技术

侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈因其优异的物理性能、生物相容性、生物可降解性和细胞亲和性等，近年来在生物医药领域引起了极大的关注，临床实验表明此类聚合物能够作为植入材料、药物控释载体和组织工程支架，有望解决21世纪生物医用材料的组织相容性和血液相容性等关键问题。侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈作为药物载体的成型与其他生物可降解高分子类似，药片或膜可采用模压或溶液浇铸法制备，也可以采用喷雾干燥、溶剂挥发和乳液法制备成微球形式相比于其他制剂形式，侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈以高分子微球的形式作为药物载体的应用范围更为广阔。

静电喷射微纳米球制备技术在传统控缓释制剂中的应用吸引了较多的关注。该技术是一种可制备具有可控粒径(从几十纳米到几十微米)、可控表面形态(光滑或多孔)的高分子微粒的一种技术，是目前所知的唯一能得到具有高度单分散性微粒的成型方法。

静电喷射装置(见图1)主要由高压发生装置、溶液储存装置、喷射装置和收集装置所组成。其原理是利用高压发生器在喷射液与接收装置之间建立一个静电力场，在静电力作用下，半球型液滴在喷射口逐渐被拉长形成锥型(Taylor Cone)，当静电场强超过临界值后，聚合物溶液或熔体在电场力作用下克服自身的表面张力从锥体中拉伸形成带电的喷射流并雾化。由于静电排斥作用，带电雾滴发生高速地弯曲或鞭动，随着溶剂挥发或熔体冷却，得到直径在几十纳米到几十微米之间的颗粒最终落在收集装置上。

目前，国内多家单位、院校都在进行氨基酸酯取代聚膦腈的载药微球制备研究，但大多集中于乳液法、喷雾干燥法等制备成微球，在微球粒径、形貌、药物活性保持等方面存在不足，而采用静电喷射技术制备微球可以很好的克服以上问题，实现微球粒径、形貌可控，拓宽氨基酸酯取代聚膦腈作为药物缓释载体的应用，并显著提高其在药物缓释领域的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种形貌可调控的侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制备方法。该法适用性强、工艺成熟、设备简单、操作方便、成本低廉。获得的侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球，具有粒径可控、形貌可控等优点；

本发明通过采用不同的溶剂和采用不同分子量大小的聚合物共混的技术方法，可制备具有不同形貌、侧基带有苯环的氨基酸酯取代聚膦腈微球，拓宽氨基酸酯取代聚膦腈微球应用范围。

本发明所提供的方法具体包括如下步骤：

1)将氨基酸酯盐酸盐加入经干燥去水后的惰性有机溶剂中，采用三乙胺脱盐得到氨基酸酯；

2)将步骤1)中得到的氨基酸酯，于0℃下缓慢滴加到溶解有线形聚二氯膦腈的惰性有机溶剂中，氮气保护条件下反应4-6小时，再于室温下继续反应24-72小时后，升温至40-66℃反应2-6小时，制得30℃下氯仿中特性粘度为0.05-3.2dl/g的氨基酸酯取代聚膦腈，其中，氨基酸酯与线形聚二氯膦腈的摩尔比为2-6∶1，聚二氯膦腈与惰性有机溶剂的用量关系为1g∶20-40ml；

3)将步骤2)制备的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有机溶剂中得到质量百分比浓度为2-35％的澄清透明均一溶液，将均一溶液静电喷射成型，静电喷射成型工艺参数为：操作电压8-30kv、接收距离5-30cm、环境温度15-30℃、溶液流速0.8-3.2ml/h，针头内径0.37-0.91mm。

其中，步骤1)和2)中所述的惰性有机溶剂为四氢吹喃、氯仿或苯。

步骤1)和2)中所述的氨基酸酯为色氨酸酯、酪氨酸酯或苯丙氨酸酯中的一种或多种；所述的色氨酸酯为色氨酸甲酯、色氨酸乙酯、色氨酸丙酯或色氨酸丁酯；所述的酪氨酸酯为酪氨酸甲酯、酪氨酸乙酯、酪氨酸丙酯或酪氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯为苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸丁酯。

因体积位阻效应大小的不同，色氨酸酯、酪氨酸酯和苯丙氨酸酯取代聚膦腈中各氨基酸酯取代的最大比例分别为70％、70％和70％，因此当步骤2)中采用色氨酸酯、苯丙氨酸酯或酪氨酸酯中的一种或多种与线形聚二氯膦腈反应制得氨基酸酯取代聚膦腈后，再向氨基酸酯取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺进行最后取代反应。

步骤3)中所述的有机溶剂为三氟乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一种或多种的混合。优选三氟乙醇、乙酸乙酯、四氢吠喃或氯仿中的一种或多种的混合。