[发明专利]一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法

权利要求书

1.一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征是：以7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯19为原料，先用金属硼氢化物还原母核3位和4位之间的双键得中间体20，然后用磺酰卤化物酯化3位羟基得中间体21，再用碱脱除3位甲基磺酸酯基以恢复3位和4位之间的双键得中间体22，最后用催化加氢法脱除4位羧基上的保护基得中间体23，用酶解法脱除7位氨基上的保护基得产品7-ANCA 1，各步骤的反应式如下：

(A)

(B)

(C)

(D)

(E)

式中R为甲基、乙基或对甲苯基，X为氯或溴。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤(A)中，还原母核3位和4位之间双键所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，反应温度为-70℃－50℃，反应溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述卤代烃溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-溴乙烷的一种或几种混合；质子溶剂包括：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一种或几种混合；低沸点极性非质子溶剂包括：酰胺类、亚砜类、腈类或醚类；所述酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；亚砜类为二甲基亚砜；腈类为乙腈；醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚或二甘醇双乙醚。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤(B)中，所述酰卤化物为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、甲基磺酰溴、乙基磺酰溴或对甲苯磺酰氯；碱为有机碱或无机碱作为缚酸剂，反应温度为-55℃－50℃，反应溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：所述有机碱包括：三乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钠；无机碱包括：片碱、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：所述卤代烃溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-溴乙烷的一种或几种混合；质子溶剂包括：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的一种或几种混合；低沸点极性非质子溶剂包括：酰胺类、亚砜类、腈类和醚类；所述酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；亚砜类为二甲基亚砜；腈类为乙腈；醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚或二甘醇双乙醚。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤(C)中，脱除磺酸酯所用的碱包括：三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、片碱、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤(D)中，催化加氢所用的催化剂包括：以活性碳作载体的铂、铑、钯催化剂或雷尼镍催化剂，PH值范围为5－11。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤(E)中，脱除7位氨基上保护基所用的固定化青霉素酰化酶为IPA-750，PH值范围为6－9。