[发明专利]一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸（以下简称7-ANCA）的制备技术，它是头孢唑肟(Ceftizoxime)和头孢布烯（Ceftibuten）的共同母核。

 

背景技术

头孢唑肟和头孢布烯属于第三代头孢类抗生素，其合成方法分四种，合成路线如下:

1.    合成路线一的反应式如下：

上述合成路线以7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-a-苯基苄酯2为原料，先用硼氢化钠还原母核3位和4位之间的双键得中间体3，然后用甲基磺酰氯酯化3位羟基得中间体4，用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基得中间体5，再用碱脱除3位甲基磺酸酯基以恢复母核3位和4位之间的双键得中间体6，最后用三氟乙酸来脱除4位羧基上的保护基以得到产品7-ANCA 1。文献见US4647658；US3989695；US5660711及 Pure ＆Appl. Chem.,1987,59(8):1041-1046。其缺点是工业化收率一般，产品外观不好，且产生大量含磷废物，三氟乙酸原料价格昂贵。

2．合成路线二的反应式如下：

该方法采用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基，用三氟乙酸来脱除4-位羧基上的保护基。不同的是利用维悌烯(Wittig)反应来闭环形成中间体10。相关文献见US4430498；Chemistry and Biology of β-Lactam Autibiotics Penicilins and Cephalosporins Volume 1, P170；Helvetica Chimica Acta 1972,55(43): 423~ 429。缺点是起始原料不易得到，产品外观差，产生大量含磷废物，三氟乙酸价贵。

3．合成路线三的反应式如下：

该方法采用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基，用三氟乙酸来脱除4-位羧基上的保护基。不同的是使用三丁基锡脱除潜在母核3位上的氯，用苯亚磺酸铜来闭环形成中间体14。文献见CN7190714；J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1999,(23):3463。其缺点是三丁基锡价格昂贵，使用条件苛刻，产生大量含铜、含锡和含磷的废物，产品中金属离子残留过高。

4.合成路线四的反应式如下：

第四条合成路线同样采用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基，采用三氟乙酸来脱除4位羧基上的保护基，不同的是用锌粉加酸还原消除3位磺酸酯得中间体18。相关文献见Pure ＆Apple.Chem.,1987,59(8) :1041-1046；昭54-3087；US4013651；US3925372。其缺点是产品外观不好，产生大量含锌和含磷的废物，三氟乙酸和锌金属价格均较高。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的制备7-ANCA的方法，克服上述制备方法中存在的缺点。

本发明的7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸的制备方法，以市场上易得的7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯19为原料，先用金属硼氢化物还原母核3位和4位之间的双键得中间体20，然后用磺酰卤化物酯化3位羟基得中间体21，再用碱脱除3位磺酸酯以恢复3位和4位之间的双键得中间体22，最后用催化加氢方法脱除4位羧基上的保护基得中间体23，用酶解法脱除7位氨基上的保护基得到产品7-ANCA。各步骤反应式如下：

 (A)

(B)

(C)

(D)

(E)

式中R为甲基、乙基或对甲苯基，X为氯或溴。

在步骤(A)中，使用合适的还原剂来还原母核3位和4位之间的双键，合适温度为-70℃－50℃，合适溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。

在步骤(B)中，使用合适的低烷烃磺酰化物来脱除3位羟基，使用合适的有机碱或无机碱作缚酸剂，合适的温度为-55℃－50℃，合适的溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。

在步骤(C)中，使用合适的碱来脱除磺酸酯。