[发明专利]一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。世界卫生组织的统计资料显示，目前全世界每年约有一千万肿瘤患者，数百万人死于恶性肿瘤。恶性肿瘤已经成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。肿瘤的化学治疗是肿瘤防治的三个基本手段之一，经过数十年的发展，用于肿瘤治疗的化疗药物研究取得了巨大的成功，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是由于化疗药物本身不同程度的毒副作用以及肿瘤的耐药性的产生常常会使肿瘤的化学治疗达不到预期的效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种用于抗肿瘤的联苯化合物及其制备方法，该联苯化合物在体外和体内都表现出抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物，其化学结构式为：

其中，R₁、R₂为单取代、双取代或三取代，取代基为氢、羟基、氨基、卤素中的一种或几种，R₃为二乙基或异丙基。

所述的R₁、R₂为卤素的双取代，R₃为二乙基。

所述的R₁、R₂为卤素的双取代，R₃为异丙基。

所述的R₁、R₂为三氟甲基的单取代，R₃为二乙基。

所述的R₁、R₂为三氟甲基的单取代，R₃为二乙基。

一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；

2)将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；

3)在PH为5～6条件下，用亚氯酸钠和过氧化氢的二元氧化体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化为4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；

4)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸通过酰化反应生成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰氯，然后再与二乙胺或异丙胺反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺；

5)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酰胺通过Ullmann反应得到苄基保护的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰胺；

6)5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二苯甲酰胺通过催化氢化脱去苄基保护基，得到带有两个酚羟基的联苯双酰胺化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰胺；

7)5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二苯甲酰胺的2个酚羟基与含有卤素取代乙酰苯胺的化合物通过醚化反应，得到目标化合物。

所述的制备方法具体包括以下步骤：

1)异香草醛在铁粉催化作用下，以乙酸/乙酸钠为PH缓冲体系，控温23～25℃滴加液溴的冰乙酸溶液，反应结束后用冰水将产物析出，再用乙醇重结晶得到2-溴代异香草醛；

2)将2-溴代异香草醛悬浮于无水乙醇中，然后加入无水碳酸钾和氯化苄，加热后于78℃回流反应4h；

待冷却至室温后过滤，滤液减压回收乙醇，然后加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、NaOH溶液、盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，并将有机相用无水硫酸钠干燥并减压去除溶剂，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；

3)将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛加入到四氢呋喃和水体积比为5∶2的混合溶剂中，以PH为5～6的磷酸二氢钠为缓冲体系，以亚氯酸钠和过氧化氢摩尔比为3∶2的二元氧化体系作为氧化剂，室温搅拌充分反应；

反应完成后减压回收四氢呋喃，并加入乙酸乙酯萃取，用2mol/L的NaOH溶液充分洗涤有机相，收集合并水相用浓盐酸酸化至PH为3～4，析出4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；