[发明专利]氨基糖苷类化合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及氨基糖苷类化合物的结构改造，尤其涉及一类4’位被修饰且具有抗菌活性的氨基糖苷类化合物及其合成方法，本发明还涉及该类氨基糖苷类化合物的药理用途，属于糖类药物领域。

背景技术

抗生素耐药问题是世界医学界目前面临的严重挑战。研究表明这与长期滥用抗生素有直接关系。抗生素的长期不规范使用，加速了细菌耐药，时至今日，细菌耐药产生的速度已经远远快于新药开发的速度。氨基糖苷类抗生素是一类临床上广泛使用的广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有很强的杀菌效果，临床应用历史已经超过60年。由于应用历史久远，再加上不规范使用，这一类抗生素今天已经出现了较为严重的耐药性。目前已知的抗生素耐药性产生机理主要有如下几种：(1)细菌高度表达氨基糖苷修饰酶；(2)抗生素分子的作用靶发生改变；(3)细菌降低抗生素的摄取或者进化出主动泵出抗生素分子的机制。其中，以细菌表达抗生素的修饰酶最为普遍。

细菌通过基因突变高度表达抗生素化合物的修饰酶。这些酶能够对药物分子的关键基团进行化学修饰，从而导致药物分子与靶分子的结合力降低或者失去，产生耐药性。目前常见的氨基糖苷类抗生素修饰酶有三大类，它们分别是：氨基糖苷乙酰基转移酶(AAC)，氨基糖苷腺苷酰基转移酶(AAD)，氨基糖苷磷酰基转移酶(APH)。而每一大类下面又有数目不同作用位点多样化的各个种属。

针对抗生素修饰酶导致的耐药问题，人们一般采用两种方法来克服。第一种是发展酶的抑制剂。比如临床上已经成功应用的克拉维酸，就是一种β-内酰胺酶抑制剂，将其和β-内酰胺类抗生素联用，即可起到挽救抗生素活性的效果。但是这种策略应用到氨基糖苷类抗生素的情况中，就出现了困难，主要是因为氨基糖苷类抗生素的耐药酶种类为数众多，且层出不穷，难以找到一种通用的酶抑制剂。尽管世界上有一些研究者也在开发这类药的酶抑制剂，但这些新发展出的酶抑制剂往往只对极小范围的耐药酶起作用。因此，这样的工作只有理论意义而无实际价值，至今无成熟的药物进入市场。针对修饰酶导致的耐药问题人们采用的第二种方法就是发展耐酶的抗生素。一般方法是根据一定的设计理念，将天然的氨基糖苷进行结构改造，得到一些半合成的化合物分子，然后观察它们的抗菌活性。应用这个策略已经获得成功，现在已有成熟产品在临床上得到应用，比如阿米卡星，阿贝卡星，地贝卡星，奈替米星，依替米星等等。这类氨基糖苷在结构上保留了天然氨基糖苷分子的基本骨架，但是在特定官能团上或引入新的基团，或消去某些特定基团。这些新得到的非天然分子一方面保留了抗菌活性，另一方面能够一定程度上耐受某些修饰酶的作用而保有对耐药菌的活性。尽管取得了这些进展，但是，这些新药的出现并不能解决所有耐药问题，它们往往只有一个有限的应用范围。另外，根据经验，一旦一个新抗生素进入临床，往往过不多久就会出现这个药的耐药菌株；以现在的观点来看，人们和病原菌的战争是永无休止的拉锯战。因此，发展新的氨基糖苷类抗生素仍是当今医药研发者的重要课题。

发明内容

本发明首先所要解决的技术问题是克服现有氨基糖苷类药物种类的不足，提供一类新的氨基糖苷类化合物，该氨基糖苷类化合物具有良好的抗菌活性，特别是对表达氨基糖苷修饰酶的耐药菌也不错的抑菌效果。

本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

下述通式(I)所示结构的氨基糖苷类化合物或其可药用的盐：

式(I)

其中，R¹选自氢原子、取代的烷氧基、取代的氨基或取代的酰氨基；优选的，所述取代的氨基包括二甲基氨基或乙酰氨基；所述的取代的酰氨基包括4-氨基丁酰氨基、哌啶-4-甲酰胺基或环己基甲酰胺基或2-(2-甲基苯甲酰胺基)乙酰胺基；

R²选自氢原子或羟基；

R³选自氨基或羟基；

R⁴选自氢原子、β-D-呋喃核糖基、3-氧-(2，6-二氨基-2，6-二脱氧-β-L-艾杜吡喃糖基)-β-D-呋喃核糖基、3-氧-[4-氧(-α-D-吡喃甘露糖基)-2，6-二氨基-2或6-二脱氧-β-L-艾杜吡喃糖基]-β-D-呋喃核糖基；

R⁵选自氢原子、3-氨基-3-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基或3-氨基-3-脱氧-4-甲基-α-D-吡喃木糖基；

R⁶选自氢原子、取代的酰基、烷基或取代的烷基；优选的，所述取代的酰基为2-羟基-4-氨基-丁酰基；所述烷基优选为乙基；

R⁷选自羟基、氨基或甲基氨基；