[发明专利]一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法。

背景技术

伏立康唑(Voriconazole CAS NO.：137234-62-9)于2002年5月被美国FDA批准上市，商品名为“Vfend”，中文名“威凡”，其化学结构式如附图1。伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点，治疗侵袭性曲霉菌感染，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要应用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和高死亡率，发生这类感染危险最大的是因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用各AIDS导致免疫系统严重受损的病人。随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性化疗的病人的增多，有高严重真菌感染的病人数亦在不断增多。

据报道，真菌感染发生率占院内感染菌群分布的第4位，且近年来有明显增加的趋势。重症监护室(intensive care u-nit，ICU)患者不仅基础状态较差，而且经常要接受广谱抗生素的长期治疗以及多种创伤性操作的诊疗，导致免疫功能受损，一旦发生真菌感染，其住院时间和病死率甚高。

栓剂(Suppository)指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体制剂。栓剂在常温下为固体，塞入腔道后，在体温下能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。早期人们认为栓剂只起润滑、收敛、抗菌、杀虫、局麻等局部作用，后来又发现栓剂尚可通过直肠吸收药物发挥全身作用，并可避免肝脏的首过效应。

栓剂按给药途径分类不同分为：直肠用、阴道用、尿道用栓剂等，如肛门栓、阴道栓、尿道栓、牙用栓等，其中最常用的是肛门栓和阴道栓。

直肠给药栓剂中药物的主要吸收途径有：①药物通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏，代谢后，再由肝脏进入人体循环。②药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入体循环起全身作用。③药物通过直肠淋巴系统吸收。阴道栓给药后，因阴道附近的血管几乎均与体循环相连，故药物的吸收不经肝脏，且吸收速度较快、较强。

栓剂的作用特点：①药物不受或少受胃肠道pH值或酶的破坏；②避免药物对胃黏膜的刺激性；③中下直肠静脉吸收可避免肝脏首过作用；④适宜于不能或不愿口服给药的患者；⑤可在腔道起润滑、抗菌、杀虫、收敛、止痛、止痒等局部作用。

伏立康唑在水中的溶解度极低，其化学性质在溶液状态下不稳定，易水解成它的对应异构体(2S，3R)构型。伏立康唑上市剂型有：冻干粉针、片剂、干混悬剂，但注射给药顺应性差，尤其是那些需要频繁给药的药物，对病人来说极其不便，因此有必要进行伏立康唑非注射给药途径的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伏立康唑缓释栓剂及其制备方法，用于获得具有药物缓释功能的伏立康唑栓剂，从而降低伏立康唑的毒副作用。

本发明的一种伏立康唑缓释栓剂，由伏立康唑、增溶剂、缓释材料、乳化剂、分散介质和赋形剂制成，上述配方的重量百分比为：

伏立康唑    2.5％～20％

增溶剂        5％～40％

缓释材料      2％～20％

乳化剂        5％～10％

分散介质      10％～60％

赋形剂        25％～80％

所述的增溶剂是环糊精、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物；

所述的缓释材料是壳聚糖、海藻酸钠、明胶、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物中的一种或两种以上的混合物；

所述的乳化剂是司盘-80、吐温-80、大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种以上的混合物；

所述的分散介质是液体石蜡、苯甲酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上的混合物；

所述的赋形剂是可可豆酯、脂肪酸甘油酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、甘油明胶中的一种或两种以上的混合物。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明的伏立康唑缓释栓剂的制备方法，包含如下步骤：

1)、伏立康唑羟丙基-β-环糊精溶液的制备：将纯化水加热至60℃～90℃，加入羟丙基-β-环糊精搅拌溶解，配置成质量浓度15％～20％的羟丙基-β-环糊精溶液，再加入伏立康唑，搅拌0.5h～2h，配制成5mg/ml～40mg/ml的伏立康唑溶液；